1.項(xiàng)目文獻(xiàn)調(diào)研
專利：化藥原料藥的原研廠家，廠家化合物專利，工藝專利布局情況；其他仿制廠家的專利布局情況（此部分屬于知識產(chǎn)權(quán)一塊，在調(diào)研過程中，往往需要注意專利情況）。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)調(diào)研：原研在專利或文獻(xiàn)（如JMC）上公布的中間體及API純度或已上市廠家標(biāo)準(zhǔn)、藥典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP38、BP2009）；如所列文獻(xiàn)未具體提到，可以參考通行的做法，中間體純度一般到純度>99%，單雜<0.5%，API純度>99.5%，最大單雜<0.1%。
確定晶型（固體API）：API（在不同的結(jié)晶條件下，相同的API往往會得到各種不同的晶型，但是往往只有其中一種或兩種或混合的晶型才是藥用晶型）藥用晶型的制備方法。
分析方法調(diào)研：分析方法在是工藝開發(fā)的重中之重的問題，在文獻(xiàn)調(diào)研過程中，部分文獻(xiàn)及專利有時(shí)候會給到中間體及API的中控及分析方法甚至是連柱子的型號，規(guī)格參數(shù)都會列出，有如此參考，可大大降低分析方法開發(fā)的時(shí)間和壓力。此外，在文獻(xiàn)及專利中未透露其分析方法情況，可依據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)情況，對類似結(jié)構(gòu)的化合物（重點(diǎn)關(guān)注結(jié)構(gòu)式上的官能團(tuán)）進(jìn)行找尋。
合成路線：對API和中間體的調(diào)研，最看重的就是合成路線情況。合成路線的確定，往往需要綜合幾個(gè)專利或者文獻(xiàn)的方法進(jìn)行重新設(shè)計(jì)或綜合。善于利用已有的合成路線方法，把各專利文獻(xiàn)中的優(yōu)勢反應(yīng)步驟及方法能揉合到新的路線中，則可使工作事半功倍。
物料市場調(diào)研：起始物料（KSM）、原料藥的價(jià)格（正規(guī)市場和非正規(guī)市場，）、供應(yīng)商資質(zhì)調(diào)研（涉及到特殊反應(yīng)的特殊物料，往往更換供應(yīng)商后，及時(shí)在質(zhì)量上在檢測過程中任何差異，但是往往就是做不出來，尤其是催化、偶聯(lián)類型的反應(yīng)）。
MSDS調(diào)研：確定好KSM后，需要對每種物料的MSDS進(jìn)行調(diào)研，并對項(xiàng)目相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)（所有項(xiàng)目，安全第一）。
2. 小試路線的打通的問題
首先要確立小試路線需要解決的問題：
2.1 打通反應(yīng)路線
2.2 拿到反應(yīng)路線關(guān)鍵中間體的純品并對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定，一般用低分辨質(zhì)譜和氫譜即可，必要時(shí)可做碳譜等。API則需要測定氫譜、碳譜、質(zhì)譜、如果允許，元素分析各種二維譜及DEPT譜。
2.3 拿到反應(yīng)路線關(guān)鍵中間體及API的反應(yīng)中控方法（TLC，HPLC）及分析方法（HPLC），并對反應(yīng)路線中，各關(guān)鍵中間體的雜質(zhì)進(jìn)行推斷，并以雜質(zhì)情況，以及在分析方法建立過程中，根據(jù)峰形、峰的分離度情況對分析方法可靠性進(jìn)行評估。
2.4 破壞性實(shí)驗(yàn)，包括每步反應(yīng)的極限條件（溫度，反應(yīng)時(shí)間，物料配比，物料-溶劑比例，產(chǎn)品烘干時(shí)間及溫度）。
2.5 小試工藝驗(yàn)證問題，拿到小試工藝路線后，對小試工藝路線的條件優(yōu)化完畢后，需要對小試路線進(jìn)行驗(yàn)證，并設(shè)計(jì)其驗(yàn)證方案。
2.6 小試的規(guī)模。一般打通小試路線時(shí)的規(guī)模為克級投料（要充分考慮放大的情況，一般放大的倍數(shù)為10~50倍），太小難以放大。
2.7 小試路線各中間體及API的純化方法。小試路線各中間體，如是低熔點(diǎn)的中間體，如是含氮類化合物可以考慮做成鹽純化，如是其他結(jié)構(gòu)，則根據(jù)情況進(jìn)行低溫或梯度降溫情況進(jìn)行純化。中間體可以考慮采用打漿、重結(jié)晶方法，在獲取小量標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)，可用柱層析或制備柱的辦法。API一般情況下應(yīng)考慮重結(jié)晶。
2.8 API晶型的確定。一般情況下，固體藥物會存在多晶情況，適合藥用的往往只是其中一種或者兩種晶型的混合晶型。應(yīng)根據(jù)其晶型的要求，在純化過程中，應(yīng)充分考慮其晶型的制備方法與純化可否同時(shí)實(shí)現(xiàn)。
2.9 API的粒徑要求。粒徑往往會影響到后續(xù)的劑型開發(fā)及制備。粒徑通用的幾種方法（濕法、干法、顯微鏡觀察等），一般情況下，拿到樣品后，條件允許應(yīng)該要測粒徑，重點(diǎn)關(guān)注其d0.5，d0.9，并且用干法和濕法兩種方法測定。兩種方法，如果采用馬爾文機(jī)器，加起來大概要用到10 g左右。
中試工藝的開發(fā)
一般小試工藝打通路線，并進(jìn)行平行三批驗(yàn)證后，驗(yàn)證結(jié)果比較穩(wěn)定（收率、質(zhì)量、雜質(zhì)分布出入不會特別大的情況下）下，考慮將工藝進(jìn)行一定系數(shù)的倍數(shù)放大，放大后的過程簡稱為中試工藝開發(fā)。
中試工藝開發(fā)一般包括如下幾個(gè)方面因素要注意：
1. 根據(jù)反應(yīng)特征來選取合適的反應(yīng)裝置體系。
在中試過程中，往往是需要解決小時(shí)到放大過程中的一系列的問題。中試一般合成過程中需要考慮的是反應(yīng)的特征情況。比如，小試反應(yīng)過程中，有些物料是強(qiáng)酸性腐蝕的物料（濃硫酸等），是可以通過恒壓滴液漏斗進(jìn)行滴加的，那么在中試過程中，就需要考慮，采用搪瓷或玻璃的滴加罐，此外在小試過程中，在滴加物料過程中，需要考慮滴加物料后，反應(yīng)體系放熱情況。在小試過程中，往往放熱不明顯，加上小試過程中的良好攪拌，往往觀察不到放熱的具體情況。而放大后，很多反應(yīng)釜是對攪拌速度有要求的，攪拌效果往往不如小試?yán)硐?，因此，在中試過程中，就需要解決此類問題。根據(jù)反應(yīng)體系的特征，對中試反應(yīng)釜的選取，如，一般生產(chǎn)的過程中，面對強(qiáng)酸的反應(yīng)釜可以采用搪瓷釜進(jìn)行。但是需要注意在滴加腐蝕性物料的過程中，物料對法蘭接口的腐蝕情況。
2. 三廢處理。
小試過程中，廢水、廢液量都比較小，往往可以直接用小瓶子小桶收取來待回收。但開始中試后，往往需要注意廢液回收套用的問題。比如涉及多步萃取反應(yīng)的體系，反應(yīng)體系溶劑濃縮后，如可以回收繼續(xù)下一次萃取，則應(yīng)考慮回收。針對廢氣，在小試過程中，往往是在通風(fēng)廚中進(jìn)行，稍微滲漏點(diǎn)尾氣沒有什么特別大的問題。但是在中試或放大過程中，稍有不慎則會導(dǎo)致大量的廢氣溢出，腐蝕設(shè)備，更有甚者傷害他人。因此，在中試過程中，應(yīng)對尾氣的吸收充分估計(jì)到位。
3. 工藝穩(wěn)定性。
工藝的穩(wěn)定性，往往決定了一個(gè)工藝的好壞。小試穩(wěn)定的工藝，在放大到中試后，有些工藝在小試過程中，往往很容易就拿到高純度的樣品，但是放大后，往往不容易拿到純品。此時(shí)，應(yīng)考慮純化方法的優(yōu)化。如，部分雜質(zhì)可否通過萃取、重結(jié)晶、打漿、洗滌、先活性炭或硅膠吸附后再重結(jié)晶或打漿等方法除去，最不可取的為柱層析，使用溶劑量比較大，成本太高。筆者曾經(jīng)經(jīng)歷過一個(gè)工藝是需要先柱層析再重結(jié)晶的項(xiàng)目，周期時(shí)間長，壓力，成本高出預(yù)期，壓力甚大。
4. 雜質(zhì)譜分析。
小試過程中，雖然已對一些雜質(zhì)進(jìn)行了分析，但是很遺憾，放大過程中，因反應(yīng)時(shí)間比小試時(shí)間長（工藝耐受性問題需要充分考慮，往往需要在小試過程中，通過破壞性實(shí)驗(yàn)來界定），滴料、后處理、攪拌存在盲區(qū)等問題，往往會導(dǎo)致中試的過程中，雜質(zhì)會比小試時(shí)多，因此，有必要對中試后的雜質(zhì)譜和小試時(shí)的雜質(zhì)譜進(jìn)行分析。此外，還需要考慮是否會產(chǎn)生新的類似于基因毒性的雜質(zhì)。基因毒性的雜質(zhì)在正規(guī)或非正規(guī)市場等的要求都比較高，所以要引起充分的注意，具體的可參考基因毒性雜質(zhì)文獻(xiàn)。
5. 后處理優(yōu)化。
小試過程中，因?yàn)橥读狭勘容^小，有的小試樣品，往往無法得到很好的固體樣品，尤其是含氮類化合物的低熔點(diǎn)中間體或API。放大后，因?yàn)闃悠妨勘容^大，更容易產(chǎn)生晶核，往往在小試過程中，沒辦法得到固體樣品的項(xiàng)目，在適當(dāng)放大后往往很容易得到高程度的樣品。此時(shí)應(yīng)增加反應(yīng)處理完后，純化樣品前的監(jiān)測，筆者曾經(jīng)經(jīng)歷的一個(gè)項(xiàng)目就是小試的時(shí)候需要進(jìn)行重結(jié)晶，但是放大后，直接反應(yīng)體系析出來的產(chǎn)品純度即可滿足出貨要求，從而降低生產(chǎn)周期和成本。此外，在純化過程中，如小試的純化方法不可行，也可在中試過程中進(jìn)行驗(yàn)證。此外，筆者還經(jīng)歷某一個(gè)項(xiàng)目，在析晶過程中，如采用攪拌析晶，則得到的樣品全是黃色的固體（和母液顏色一致），而采用靜置析晶，得到的樣品均未白色的固體。
6. 烘料考察。
部分項(xiàng)目，因此產(chǎn)品的特殊性，往往會把部分溶劑包含在產(chǎn)品中，小試過程采用的鼓風(fēng)干燥器，對這一類的產(chǎn)品烘干效果往往比較好。但是，轉(zhuǎn)到中試后，往往采用的是雙錐干燥器，使用雙錐干燥器后，往往會發(fā)現(xiàn)及時(shí)雙錐轉(zhuǎn)動了很久，檢測時(shí)往往發(fā)現(xiàn)其依然在水分，溶殘上不合格，更有甚者產(chǎn)生新的雜質(zhì)或API在烘料過程中，晶型直接發(fā)生較大的轉(zhuǎn)變。因此就需要對烘料過程進(jìn)行進(jìn)一步考察。筆者曾經(jīng)經(jīng)歷的一個(gè)混合晶型的項(xiàng)目開發(fā)，以前的人都是做的很小，直接用股份干燥器就可每次都得到合格的樣品。但是放大后發(fā)現(xiàn)，無法重現(xiàn)。后來發(fā)現(xiàn)，放大后，依舊用鼓風(fēng)干燥器，并在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，把水分和溶殘都烘到一定的程度，混合晶型的產(chǎn)品即可穩(wěn)定得到。而在另一個(gè)項(xiàng)目過程中，則經(jīng)歷了水分烘干至0.5%以下，殘?jiān)?、干燥失重合格后，但是產(chǎn)品保存一段時(shí)間后往往發(fā)現(xiàn)其顏色會產(chǎn)生較大的變化，而部分批次則不變色。后來經(jīng)過深入分析發(fā)現(xiàn)，是產(chǎn)品重結(jié)晶所用的溶劑溶殘要到一定純度后，方才不會發(fā)生變色情況。
7. 工藝驗(yàn)證
作為小試和放大生產(chǎn)之間的過度階段，中試反應(yīng)在得到比較穩(wěn)定的條件后，往往需要進(jìn)一步優(yōu)化。如滴料方式，后處理析晶，萃取等等。拿到優(yōu)化參數(shù)后的工藝（部分企業(yè)采用6sigma），往往還需要進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證穩(wěn)定了再進(jìn)行下一步的放大。只有每一次的驗(yàn)證都在目標(biāo)范圍的質(zhì)量穩(wěn)定范圍內(nèi)，方可進(jìn)行下一步放大。
8. 中試工藝的總結(jié)。
一般做完中試后，往往需要項(xiàng)目組成員對項(xiàng)目進(jìn)行一次徹頭徹尾的總結(jié)。因?yàn)檫@中試過程中，往往出現(xiàn)三班倒的情況，部分實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象、部分異常情況不是每一個(gè)班組的負(fù)責(zé)人都非常清楚或了解的。因此，作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人有責(zé)任召集項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，對項(xiàng)目的在中試過程中的反應(yīng)現(xiàn)象進(jìn)行一個(gè)良好的總結(jié)。
9. 整理收集中試過程中，所有的中控及產(chǎn)品的分析圖譜，并對中控圖譜過程中（如萃取過程中，水相有機(jī)相的變化）的變化進(jìn)行分析后歸檔保存，歸后來者查閱。
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