固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出對吸收具有重要影響，因此藥物體外溶出度試驗(yàn)可能會與體內(nèi)行為具有一定關(guān)聯(lián)。
對于仿制藥而言，與原研制劑體外溶出曲線具有相似性，雖然不能完全證明與原研制劑具有相同的生物等效性，但卻可以大大提高生物等效性試驗(yàn)( BE 試驗(yàn)) 的成功率，而體外溶出曲線不相似，BE 試驗(yàn)的失敗率將大大提高。
目前國外已有相關(guān)指導(dǎo)原則用于溶出曲線試驗(yàn)的指導(dǎo)。本文主要對美、日有關(guān)仿制藥指導(dǎo)原則中溶出曲線相似性方法內(nèi)容進(jìn)行介紹，希望通過對兩者的解讀，能為我國仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)固體口服制劑體外評價(jià)方法提供借鑒。
1、美國溶出曲線相似性判定方法
FDA 在1997 年發(fā)布的普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則中，采用非模型依賴法和模型依賴法進(jìn)行溶出曲線的比較。
1.1 非模型依賴法( Model IndependentApproaches)
差異因子( f1) 和相似因子( f2) 是一種簡單的模型非依賴方法用于溶出曲線的比較{ A simple model independentapproach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolutionprofiles}。差異因子( f1) 法是計(jì)算兩條溶出曲線在每一時(shí)間點(diǎn)差異，是衡量兩條曲線相對偏差的參數(shù)，計(jì)算公式如下:
其中n 為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參比制劑( 或變更前產(chǎn)品) 在t 時(shí)刻的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次( 變更后樣品) 在t 時(shí)刻的溶出度值。
相似因子( f2) 是衡量兩條溶出曲線相似度的參數(shù)，計(jì)算公式如下:
其中n 為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參比制劑( 或變更前產(chǎn)品，后面統(tǒng)稱為參比制劑) 在t 時(shí)刻的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次( 變更后樣品) 在t 時(shí)刻的溶出度值。
1.1.1 差異因子和相似因子應(yīng)用條件
①分別取受試制劑和參比制劑各12 片( 粒) ，測定其溶出曲線。取12 片( 粒) 進(jìn)行測定是其統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算所必須的最小單位。
②取兩條曲線上各時(shí)間點(diǎn)的平均溶出度值，根據(jù)上述公式計(jì)算差異因子( f1) 或相似因子( f2) 。
③應(yīng)在完全相同的條件下對受試和參比制劑的溶出曲線進(jìn)行測定。兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同( 如15、30、45、60 分鐘) 。
④藥物溶出量超過85%的取樣點(diǎn)不超過一個(gè)。
⑤第一個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)( 如15 分鐘) 的溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%，其余取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%。
1.1.2 相似性判定
f1值越接近0，f2值越接近100，則認(rèn)為兩條曲線相似。一般情況下，f1值小于15，且f2值高于50，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性
1.2 模型依賴法( Model dependent Approaches)
早已有一些擬合溶出度曲線的數(shù)學(xué)模型的報(bào)道。采用這些模型比較溶出度曲線，建議采取以下步驟:
①選擇最適當(dāng)?shù)哪Ｐ捅容^溶出度曲線相似性。建議采用的模型不多于三個(gè)參數(shù)( 如線性模型、二次模型、對數(shù)模型、概率模型和威布爾模型) 。
②根據(jù)各樣品的溶出數(shù)據(jù)繪制溶出曲線并采用最合適的模型擬合。
③根據(jù)參比制劑擬合模型的參數(shù)變異性，設(shè)定相似區(qū)間。
④計(jì)算受試和參比制劑擬合模型參數(shù)的MSD。
⑤確定受試與參比制劑間溶出差異的90%置信區(qū)間。
⑥比較置信區(qū)間與相似性限度。如果置信區(qū)間落在相似性限度內(nèi)，可認(rèn)為受試與參比制劑具有相似的溶出曲線。
2、日本溶出曲線相似性判定方法
日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中試驗(yàn)制劑與參比制劑要比較四種不同溶出介質(zhì)下的溶出曲線相似性。對于藥物在四種溶出介質(zhì)中的溶出量是有一定要求的，通常在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，四種溶出介質(zhì)中參比制劑至少在其中一個(gè)溶出介質(zhì)的平均溶出量( 12 片/粒) 達(dá)85%以上。
試驗(yàn)制劑與參比制劑溶出曲線相似性是采用兩種非模型依賴法—直接比較法和相似因子( f2) 法進(jìn)行判定的。日本普通口服固體制劑與口服緩釋制劑的比較方法是不同的，本文只介紹普通口服固體制劑比較法相關(guān)內(nèi)容，詳見如下:無論采用哪種判定方法，溶出曲線只要滿足于下列任何一個(gè)判定要求，都被認(rèn)為具有相似性。
2.1 參比制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出量達(dá)85% 以上時(shí)，試驗(yàn)制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出量也達(dá)85%以上; 或15分鐘時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑( 以下簡稱“兩者”) 平均溶出量的差在±15%范圍內(nèi)。
2.2 參比制劑在15～30分鐘平均溶出量達(dá)85%以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出量分別為60% 和85%附近的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量的差均在±15%范圍內(nèi); 或f2因子大于42。
2.3 參比制劑在30 分鐘內(nèi)平均溶出量未達(dá)85%時(shí)，只要滿足以下任何一個(gè)條件，仍可判定溶出曲線相似。
2.3.1 參比制劑的平均溶出量在規(guī)定時(shí)間( 藥物溶出量達(dá)到85%的時(shí)間，如果達(dá)不到85%，酸性介質(zhì)最長不超過2 小時(shí)，其它介質(zhì)不超過6 小時(shí)) 內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出量分別為40% 和85%附近的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量的差均在± 15%范圍內(nèi); 或f2因子大于42。
2.3.2 參比制劑平均溶出量在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85% 時(shí)，選取參比制劑最終時(shí)間點(diǎn)和溶出量1 /2 所對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量的差均在± 12%范圍內(nèi); 或f2因子大于46。2.3.3 參比制劑平均溶出量在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，選取參比制劑平均溶出量的1 /2 所對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量的差均在± 9%范圍內(nèi); 或f2因子大于53。但是，規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出量低于10% 時(shí)，只以規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間作為評價(jià)手段，兩者平均溶出量差在± 9%范圍內(nèi)。
3、討論
3.1 美國溶出曲線相似性判定方法分析
用于比較口服固體制劑溶出曲線相似性的方法很多。美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 推薦采用非模型依賴法差異因子(f1) 和相似因子(f2) 作為兩條溶出曲線相似性的首選方法，并認(rèn)為f1小于15，f2大于50 的兩條溶出曲線具有相似性。
差異因子(f1) 和相似因子(f2) 是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較溶出曲線的差異性或相似性，通常采用其中一種方法就可對溶出曲線的相似性進(jìn)行判斷。相似因子(f2) 法的原理是基于生物等效性的基本假設(shè)進(jìn)行體外溶出度的等效性評價(jià)，認(rèn)為試驗(yàn)制劑與參比制劑的累積溶出量差的平方和最小。此種評價(jià)方法可用于評價(jià)工藝或處方改變后溶出曲線的差異性，以及試驗(yàn)制劑與參比制劑溶出曲線的差異性。
差異因子和相似因子的優(yōu)點(diǎn)：便于計(jì)算，可通過溶出量數(shù)據(jù)直接進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
差異因子和相似因子的缺點(diǎn)：藥品變異系數(shù)不宜過高，否則無法用于比較; f1和f2的數(shù)值與參與計(jì)算的溶出量取樣時(shí)間點(diǎn)有較大關(guān)系，一般溶出量大于85%的時(shí)間點(diǎn)只能有一個(gè); 溶出曲線方法既要有區(qū)分能力，又要避免過于靈敏，對于某些藥品而言，建立一個(gè)能夠反映藥物特性的溶出曲線方法具有一定難度。
3.2 日本溶出曲線相似性判定方法分析
日本溶出曲線相似性判定方法主要有兩種比較方式: 直接比較法和相似因子( f2) 法。
直接比較法是將試驗(yàn)制劑的溶出量與參比制劑的溶出量進(jìn)行比較研究，對固定時(shí)間(h) 的溶出度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，研究相似等效性。日本在其《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中選取多個(gè)比較時(shí)間點(diǎn)( 多數(shù)為2個(gè)) ，在此時(shí)間點(diǎn)上比較試驗(yàn)制劑與參比制劑溶出量的差值。差值范圍是根據(jù)最終溶出量決定的，最終溶出量大于85% 的差值范圍為±15%，50%～85%之間的差值范圍為±12%，小于50%的差值范圍為± 9%，可見隨著最終溶出量的減少，所允許的差值也相應(yīng)減小。
相似因子(f2) 比較法日本取樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定與FDA 指導(dǎo)原則有所不同。FDA 指導(dǎo)原則中對取樣時(shí)間點(diǎn)沒有具體要求，而日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》為了彌補(bǔ)f2因子計(jì)算結(jié)果具有依存于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)特性的缺點(diǎn)，規(guī)定了具體的比較時(shí)間點(diǎn)( Ta/4,2Ta/4,3Ta/4,Ta;Ta為參比制劑平均溶出量在85%附近的時(shí)間) 。但對于具體品種而言，不應(yīng)完全拘泥于上述時(shí)間點(diǎn)，而應(yīng)依據(jù)參比制劑實(shí)際溶出量的情況來進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
無論直接比較法還是相似因子(f2) 法本身都存在一定的缺陷。當(dāng)采用直接比較法對溶出曲線進(jìn)行判定時(shí)，由于制劑溶出速度的特性，若某個(gè)比較時(shí)間點(diǎn)位的數(shù)據(jù)略微超出所規(guī)定的范圍，就做出“非相似性”的判斷，是存在一定問題的。
正是基于這樣的考慮，日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中才有了第二種判定方法—相似因子(f2) 法，從而減少誤判現(xiàn)象的出現(xiàn)。但相似因子(f2) 法雖然綜合全面的考慮了溶出行為間的差異，其結(jié)果具有依存于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性的缺點(diǎn)，日本又在《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中規(guī)定了具體比較時(shí)間點(diǎn)彌補(bǔ)這一缺陷。
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