ICH

ICH 發(fā)布 S11培訓(xùn)材料

2020年4月ICH S11《支持兒科藥物開發(fā)的非臨床安全性試驗指南》達到ICH流程第四階段，S11專家工作組制作了第四階段的介紹性培訓(xùn)材料，于官網(wǎng)發(fā)布。該指南的范圍包括：

• 兒科用藥
• 抗癌藥物-ICH S9決定對非臨床信息的需要-ICH S11提供試驗設(shè)計考量

組織工程產(chǎn)品、基因和細胞療法以及疫苗不包含在內(nèi)。培訓(xùn)材料主要包含以下內(nèi)容：

• 引言
• 其他非臨床試驗考量因素
• 非臨床年幼動物試驗設(shè)計
• 兒科優(yōu)先、僅限兒科開發(fā)的考量因素
• 數(shù)據(jù)解釋
• 其他考量因素

詳見：https://admin.ich.org/sites/default/files/inline-files/S5-R3_Step_4_AudioPresentation_2020_0520_Final.pptx

 

FDA

FDA公布2021財年處方藥用戶費用

 

FDA最近公布了2021財年處方藥用戶費用?！堵?lián)邦食品、藥物和化妝品法案》經(jīng)2017年《處方藥用戶費用修正案》(PDUFAVI)修訂，授權(quán)FDA 對某些人用藥和生物制品的審評收取費用，并對某些經(jīng)批準的產(chǎn)品收取處方藥項目費。該通知確定了2021財年的費用。FDA利用從2018年10月1日到2020年4月30日提交的簡化新藥申請(ANDA)的數(shù)據(jù)，來估算2021財年將引發(fā)申請費的新原始ANDA數(shù)量。FDA預(yù)估2021財年將有約867份新原始ANDA引發(fā)申請費。并非所有新原始ANDA都將被FDA接收，并且其中一些被拒收的將在同一財年重新提交。因此，F(xiàn)DA預(yù)計，在2021財年實際引發(fā)費用的“完整的申請等價物(FAE)”ANDA數(shù)量將為872件。2021財年的申請費估計為每個ANDA196,868美元。一件ANDA視為一件“FAE”(fullapplication equivalents)。ANDA提交分為三個類別，分別是：新原始提交，即先前從未由FDA接收過的提交；曾被FDA拒收過的提交，由于付費失敗以外的原因；由于付費失敗以外的原因被拒收后，重新提交。為了計算藥物主文件(DMF)的費用，F(xiàn)DA評估了DMF提交數(shù)量隨時間的變化。在2019財年和2020財年，每月收到平均31份付費的DMF提交。將每月平均31份DMF乘以12個月，得出2021財年預(yù)計有372份付費DMF提交。因此，2021財年DMF費用為69,921美元。其他費用總結(jié)如下：

 

這些費用自2020年10月1日起生效，有效期至2021年9月30日。來源：https://www.federalregister.gov/documents/2020/08/03/2020-16833/prescription-drug-user-fee-rates-for-fiscal-year-2021

 

非活性成分數(shù)據(jù)庫(IID)更新

 

根據(jù)2018—2022財年仿制藥用戶費用修正案(GDUFA)的重新授權(quán)，F(xiàn)DA承諾在2020年10月之前對非活性成分數(shù)據(jù)庫(InactiveIngredient Database, IID)進行重大改進。如GDUFA II承諾書第17頁所述，F(xiàn)DA將致力于完成非活性成分數(shù)據(jù)庫的優(yōu)化，以便用戶可以通過電子查詢獲得每種給藥途徑下非活性成分準確的最大每日暴露量(MDE，也稱為最大每日攝入量，MDI)。FDA將致力于對IID進行持續(xù)更新，并發(fā)布季度變更通知，通知包括所做的每一項變更以及變更所替換的信息。變更日志于2019年10月首次以靜態(tài)文檔的形式發(fā)布，2020年6月更新為改進的可搜索交互式格式。2020年7月28日，F(xiàn)DA首次在IID中添加MDE信息。隨著FDA獲得更多的MDE信息，將在IID以后的出版中添加更多輔料的MDE信息。隨著更多信息的收集，F(xiàn)DA還期望許多MDE的級別將會提高。來源：https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/most-recent-changes-iid-database

 

確?；舅幬?、醫(yī)療防護措施和關(guān)鍵投入在美國制造的行政令

 

2020年8月6日，美國總統(tǒng)特朗普發(fā)布了一項行政令，要求確?；舅幬?、醫(yī)療防護措施和關(guān)鍵投入在美國制造。行政令指出：“美國國內(nèi)供應(yīng)鏈必須能夠滿足國家安全要求，以應(yīng)對來自核威脅(CBRN)和公共衛(wèi)生緊急情況的威脅，包括新出現(xiàn)的傳染病，如新冠肺炎。減少對基本藥物、醫(yī)療防護措施和關(guān)鍵投入的外國制造商的依賴是十分關(guān)鍵的，以確保這些產(chǎn)品在美國國內(nèi)充足且穩(wěn)定的長期生產(chǎn)，最大限度地減少潛在的短缺，并動員公共衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)基地應(yīng)對這些威脅。”在行政令簽署后的90天內(nèi)，并根據(jù)需要定期更新，F(xiàn)DA局長應(yīng)與管理和預(yù)算辦公室(OMB)主任、衛(wèi)生和公眾服務(wù)部防備和響應(yīng)助理部長、總統(tǒng)經(jīng)濟政策助理以及貿(mào)易和制造政策辦公室主任協(xié)商，確定基本藥物、醫(yī)療防護措施及其關(guān)鍵投入的產(chǎn)品清單，這些藥物在醫(yī)療上是必要的，在任何時候都必須滿足患者需求的數(shù)量和適當?shù)膭┬汀Ｐl(wèi)生和公眾服務(wù)部部長應(yīng)通過FDA專員采取適用法律的恰當行動，以：(一)酌情加快FDA對美國國內(nèi)基本藥物、醫(yī)療防護措施和關(guān)鍵投入(包括傳染病和CBRN威脅防備和響應(yīng)所需的投入)制造商的批準或許可；(二)發(fā)布關(guān)于先進制造技術(shù)開發(fā)的指導(dǎo)和建議；(三)與各國談判，增加現(xiàn)場檢查，增加對生產(chǎn)基本藥物、醫(yī)療防護措施和關(guān)鍵投入受監(jiān)管的設(shè)施飛行檢查的次數(shù)；(四)如果生產(chǎn)基本藥物、醫(yī)療防護措施和關(guān)鍵投入的設(shè)施拒絕或不合理地拖延檢查，則酌情拒絕進口。來源：https://www.whitehouse.gov/presidential-actions/executive-order-ensuring-essential-medicines-medical-countermeasures-critical-inputs-made-united-states

 

指南更新

 

用于洗手液中列名雜質(zhì)檢測的直接進樣氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)法

 

為確保手部衛(wèi)生，美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)建議在沒有肥皂和水的情況下，使用酒精含量至少60%的洗手液。FDA現(xiàn)已開發(fā)了一種實驗室分析程序來評估洗手液成品的質(zhì)量。分析程序(經(jīng)過適當驗證)可用于評估以乙醇或異丙醇(也稱為異丙醇或2-丙醇)作為標記活性成分的產(chǎn)品，并可篩選潛在的有害雜質(zhì)。該分析程序旨提供一種方法來幫助確保洗手液產(chǎn)品標簽成分的含量準確，且不含有害水平的雜質(zhì)。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(GC-MS)已開發(fā)并驗證用于洗手液的質(zhì)量評估。該方法可用于檢測酒精含量(乙醇和異丙醇)，并檢測FDA洗手液指南中列出的目標雜質(zhì)。FDA指南附件1表1中提到的雜質(zhì)被稱為1級雜質(zhì)，指南附件1表2中列出的雜質(zhì)被稱為2級雜質(zhì)。下表1和表2列出了1級和2級雜質(zhì)、它們的臨時限值、1級雜質(zhì)GC-MS方法的檢測限以及通過該方法評估的每種雜質(zhì)的濃度范圍。

表1 可用所述方法檢測的1級雜質(zhì)列表 

 表2  可用所述方法檢測的2級雜質(zhì)列表

 

詳見：https://www.fda.gov/media/141501/download

 

《COVID-19公共衛(wèi)生緊急事件期間制造、供應(yīng)鏈、藥品和生物制品檢查問與答》行業(yè)指南

 

COVID-19公共衛(wèi)生緊急事件不僅影響公共衛(wèi)生，還影響藥物開發(fā)項目、正在進行的生產(chǎn)運行以及FDA執(zhí)行檢查的能力。FDA了解到贊助商和申請人對這些影響有許多疑問，因此，F(xiàn)DA開發(fā)該指南以提供一些常見問題的解答。其中部分問答摘錄如下：Q2：哪些類型的檢查將被視為“關(guān)鍵任務(wù)”？A2：FDA對檢查是否為關(guān)鍵任務(wù)的評估考慮了許多因素，這些因素與美國患者從接受檢查的產(chǎn)品中獲得的健康利益有關(guān)。這些因素包括但不限于：產(chǎn)品是否被指定用于突破性治療或指定用于再生醫(yī)學(xué)高級治療，或產(chǎn)品是否用于診斷、治療或預(yù)防沒有其他合適替代品的嚴重疾病或醫(yī)療狀況。有因檢查和批準前檢查都可以被視為關(guān)鍵任務(wù)。在決定是否執(zhí)行關(guān)鍵任務(wù)檢查時，F(xiàn)DA會考慮檢查官、現(xiàn)場或設(shè)施員工的安全問題，并在適當?shù)那闆r下，考慮臨床試驗參與者和檢查場地其他患者的安全問題。Q9：新冠疫情期間，如何加快對所需藥品或生物制品的ANDA、NDA或BLA制造變更的實施？A9：FDA正在使用多種工具來加快制造變更的實施，例如基于風(fēng)險減少補充申請的報告類別和應(yīng)用靈活審評。符合FDA關(guān)于藥品和生物制品批準后化學(xué)、制造和控制變更相關(guān)法規(guī)要求的，F(xiàn)DA可能會考慮使用可用的信息和方法來緩解變更相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險，以支持某些補充申請的報告類別低于最合適的報告類別。在公共衛(wèi)生緊急情況下，F(xiàn)DA愿意考慮申請人使用較低報告類別提交某些變更申請，報告類別降低基于對治療或預(yù)防新冠肺炎、或短缺的藥物/生物制劑相關(guān)風(fēng)險的緩解。

• 在提交報告類別較低的補充申請之前，申請人應(yīng)聯(lián)系FDA尋求反饋和同意。對于藥品評價和研究中心(CDER)監(jiān)管的產(chǎn)品，申請人應(yīng)聯(lián)系CDER-OPQ-Inquiries@fda.hhs.gov。對于生物制品評價和研究中心(CBER)監(jiān)管的產(chǎn)品，申請人應(yīng)聯(lián)系負責(zé)產(chǎn)品監(jiān)管的辦公室。-如果產(chǎn)品可能進入或目前處于藥品短缺狀態(tài)，CDER監(jiān)管產(chǎn)品，聯(lián)系DRUGSHORTAGES@FDA.HHS.GOV。CBER監(jiān)管產(chǎn)品，聯(lián)系cbershortage@fda.hhs.gov。
• 請求較低補充報告類別的申請人應(yīng)明確提供(1)理由，(2)支持信息，以及(3)風(fēng)險緩解方法，F(xiàn)DA需要這些信息來考慮報告類別的減少。

 

FDA可能額外實施靈活的審評方法，例如加快補充申請評估，調(diào)整作為風(fēng)險效益評估的一部分提交數(shù)據(jù)的要求，以及使用其他的工具決定對現(xiàn)場檢查的需求。詳見：https://www.fda.gov/media/141312/download

 

《21CFR 320.38(c)條款下生物利用度BA和生物等效性BE留樣量的合規(guī)政策》行業(yè)指南

 

2020年8月18日，F(xiàn)DA發(fā)布了題為《21CFR 320.38(c)條款下生物利用度BA和生物等效性BE留樣量的合規(guī)政策》行業(yè)指南。該指南描述了FDA對體內(nèi)生物利用度(BA)和體內(nèi)或體外生物等效性(BE)試驗中使用的檢測樣品和參照標準品留樣量的合規(guī)政策。該指南僅適用于21 CFR320.38(c)中包含的對留樣的要求。21 CFR第320.38(c)條要求申請人保留用于BA和BE試驗的檢測樣品和參照標準品，留樣量應(yīng)足夠FDA進行五次申請或補充申請中要求的所有放行檢測。隨著FDA在留樣檢測能力方面的技術(shù)進步，如果留樣量足夠進行所有檢測，F(xiàn)DA不打算對NDA或ANDA申請人(或其CRO)違反21 CFR320.38(c)的行為采取行動。該指南的附錄1提供了FDA目前認為對某些產(chǎn)品滿足所有檢測的最小留樣量列表。如果某一產(chǎn)品包含在該清單中，申請人留樣量與該列表中的數(shù)量一致，F(xiàn)DA不打算對違反21 CFR320.38(c)的申請人采取行動。對于未包含在附錄1中的產(chǎn)品，如果NDA和ANDA的申請人或CROs希望留樣量少于21 CFR320.38(c)中規(guī)定的用于BA或BE檢測樣品和參照標準品的留樣量，則應(yīng)向FDA遞交申請。對于以單劑量單位生產(chǎn)的藥品(即一個單位提供該藥品的一次劑量)，只要每次裝運藥品的最小留樣量是檢測樣品和參照標準品的30個單位，則FDA不打算強制要求留樣量足夠進行五次申請或補充申請中要求的所有放行檢測。對于以多劑量單位生產(chǎn)的藥品(即一個單位提供該藥品的多次劑量)，只要每次裝運藥品的最小留樣量是檢測樣品和參照標準品的3個單位，則FDA不打算強制要求留樣量足夠進行五次申請或補充申請中要求的所有放行檢測。本指南僅適用于21 CFR 320.38(c)中包含的留樣要求。不適用于21 CFR320.38中其他部分對留樣的要求，例如檢測機構(gòu)如何選擇要測試的樣品，留樣如何保存以及留樣是否能代表BA或BE試驗中的檢測樣品和參照標準品。另外，本指南并不會影響21 CFR211.170中cGMP對留樣的要求。詳見：https://www.fda.gov/media/141218/download

 

《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案506I章節(jié)下的上市狀態(tài)通知：內(nèi)容與格式》行業(yè)指南

 

該指南旨在幫助根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C法案)  505(c) 章節(jié)批準的新藥申請(NDAs)和 505(j) 章節(jié)批準的簡化新藥申請(ANDAs)的持有者，按照506I章節(jié)的要求提交上市狀態(tài)通知。該指南確定了這些上市狀態(tài)通知所需的內(nèi)容，以及提交給FDA的格式。FDA要求NDA和ANDA持有者向其通報已批準的NDA和ANDA藥品的上市狀況。2017年FDA再授權(quán)法案(FDARA)在《FD&C法案》中增加了第506I節(jié)，對上市狀態(tài)報告的要求規(guī)定如下：撤市通知——要求NDA和ANDA持有者在批準藥物撤市前180天向FDA提供書面通知。無法銷售通知——要求NDA和ANDA持有者，如果藥品在批準之日起180天內(nèi)無法銷售，則在藥品批準之日起180天內(nèi)向FDA提供書面通知。關(guān)于上市狀況的一次性報告——要求NDA和ANDA持有人在FDARA頒布后180天內(nèi)向FDA提供書面通知，說明NDA和ANDA持有人在橙書有效部分的藥物是否可供銷售，或者有效部分的一種或多種NDA或ANDA持有人的藥物是否已撤市或從未銷售。在考慮藥品是否已撤市時，F(xiàn)DA指出，F(xiàn)DA先前曾表示，撤市不僅限于產(chǎn)品的永久撤回，還可以包括“停止銷售該產(chǎn)品的任何決定。” FDA特別描述了確定某產(chǎn)品是否被視為“已撤市”的政策，具體如下：根據(jù)FD&C 法案的第FD&C 法案505(j)(5)和505(j)(6)(C)章節(jié)，如果申請人停止了某藥品的分銷，無論是否已下令召回以前分銷的產(chǎn)品，則該藥品應(yīng)被視為“已撤市”。然而，除非有安全或有效性方面的考慮，否則藥品供應(yīng)常規(guī)的、暫時性中斷不會被視為撤市。指南全文詳見：https://www.fda.gov/media/120095/download

 

《固體口服制劑單位劑量重新包裝有效期》行業(yè)指南

 

近十年來，各種醫(yī)療機構(gòu)對固體口服劑型藥品重新包裝到單位劑量容器中的需求不斷增加。單位劑量重新包裝的增加導(dǎo)致了關(guān)于穩(wěn)定性試驗和這些重新包裝產(chǎn)品恰當有效期的問題。該指南描述了在何種情況下，F(xiàn)DA不打算對這些重新包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗采取行動，以及該情況下適當?shù)挠行?。目前，根?jù)FDA目前對所涉及風(fēng)險的理解，對于重新包裝到單位劑量容器中的固體口服劑型藥物，如果這些產(chǎn)品被分配有效期并貼上標簽，有效期不超過：(1)重新包裝之日起的6個月，或者(2)從重新包裝之日到原始制造商產(chǎn)品原容器上的有效期之間的25%，以較短的時間為準，并且滿足以下條件時，則FDA不打算對不符合211.137和211.166(即由穩(wěn)定性試驗確定有效期)要求的情況采取行動。（1）單位劑量容器符合美國藥典通則< 671>《容器——性能測試》中描述的A類或B類標準。只有在以下情況時，重新包裝者應(yīng)該使用符合B類標準的容器：(a)關(guān)于B類材料的透濕性和藥品的濕敏性的適當數(shù)據(jù)可用，以及(b)對這些數(shù)據(jù)的風(fēng)險評估高度顯示，在指定的有效期內(nèi)，使用這種容器不會損害產(chǎn)品的質(zhì)量。（2）如果藥品對制造商標示對光敏感(如標簽上的“避光”)，單位劑量重新包裝容器封閉系統(tǒng)應(yīng)提供等于或大于藥品原始容器封閉系統(tǒng)的避光保護。（3）藥品的原始容器以前沒有被打開過，對原始容器所有內(nèi)容物都在一次操作中重新包裝。（4）重新包裝和儲存應(yīng)在與原始藥品標簽中描述條件一致的環(huán)境中進行。如果原始標簽中沒有規(guī)定溫度和濕度，則在重新包裝(包括儲存)過程中，產(chǎn)品應(yīng)保持在“受控的室溫”和“干燥的地方”(如美國藥典< 659>包裝和儲存要求中定義)。（5）該藥品的標簽沒有包含禁止重新包裝。指南全文詳見：https://www.fda.gov/media/70985/download

 

美國藥典(USP)更新修訂乙醇各論和無水乙醇各論

 

為了解決與使用含甲醇的乙醇和無水乙醇相關(guān)的嚴重危害，輔料各論專家委員會修訂了乙醇和無水乙醇各論。乙醇和無水乙醇各論的修訂包括:

• 在“鑒別”章節(jié)下，增加了新的“鑒別C”：甲醇檢測的限值。該檢測參考了同一各論中目前生效的“有機雜質(zhì)檢測”下的甲醇相關(guān)章節(jié)。甲醇檢測程序和可接受標準保持不變。該修訂按照USP本地要求用菱形符號(??)表示。美國藥典委員會已通知藥典討論組(PDG)此次修訂。

“鑒別C”中還包括一個注釋，強調(diào)鑒別的符合性是通過滿足各論中所有鑒別檢測的要求來確定的，如下所示：【注：除了上述“鑒別A”和“鑒別B”之外，該檢測必須符合美國藥典?！?/span>

• 在“有機雜質(zhì)”章節(jié)下，在“標準溶液A”和“甲醇計算”小節(jié)中添加了兩個注釋，以表明章節(jié)中的這些信息在“鑒別C”中引用。這些注釋也用菱形符號表示(??)。

乙醇和無水乙醇各論修訂的公告將取代目前有效的各論，并將于2020年9月1日正式生效。來源：https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/alcohol-rb-notice-20200817.pdfhttps://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/dehydrated-alcohol-rb-notice-20200817.pdf

 

EU

COVID-19治療全球監(jiān)管研討會#2：臨床試驗可接受終點達成一致

 

國際監(jiān)管機構(gòu)于7月31日發(fā)表了一份報告，內(nèi)容涉及為開發(fā)COVID-19治療方法進行的臨床試驗中各個主要終點的可接受性。該報告總結(jié)了在國際藥品監(jiān)管當局聯(lián)盟(ICMRA)組織的第二次新冠肺炎療法和臨床試驗研討會的主要成果。研討會于2020年7月20日由日本藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)和歐洲藥品管理局(EMA)共同主持。許多治療新冠肺炎的藥物開發(fā)商已經(jīng)或正在進行臨床試驗，并已向監(jiān)管機構(gòu)提出了第三階段臨床試驗的提案。監(jiān)管機構(gòu)就可接受的終點達成一致將有助于在全球范圍內(nèi)快速、一致地實施新冠肺炎藥物的臨床試驗。對于患有中度至重度新冠肺炎的住院患者，可利用一系列合適的主要終點來衡量新冠肺炎試驗療法的臨床益處，用以支持監(jiān)管決策。盡管研討會參與者一致認為死亡率不是這些患者唯一可接受的主要終點，但在所有不打算主要使用這一結(jié)果的試驗中，死亡率數(shù)據(jù)仍應(yīng)作為一個關(guān)鍵的次要終點進行收集。對于輕度新冠肺炎病的門診患者，監(jiān)管者同意死亡率作為主要終點可能不合適。相反，根據(jù)試驗的主要目的，病情惡化的速度和在預(yù)先指定的時間點未住院的患者比例作為主要終點可能更合適。研討會由PMDA國際項目辦公室主任佐藤純子和EMA生物健康威脅和疫苗戰(zhàn)略負責(zé)人馬爾科·卡瓦雷利主持。來源：https://www.ema.europa.eu/en/news/global-regulatory-workshop-covid-19-therapeutics-2-agreement-acceptable-endpoints-clinical-trials

 

上市許可持有人/申請人關(guān)于人用藥委員會(CHMP)對第726/2004號法規(guī)第5(3)條人用藥中亞硝胺雜質(zhì)意見的問答

 

2020年8月3日， EMA更新了上述問答指南，將亞硝胺評估要求擴大至生物制品。2019年9月，EMA針對含有化學(xué)合成原料藥的醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)起了“審核要求”，要求制藥公司審核其生產(chǎn)工藝，以確定并在必要時緩解亞硝胺雜質(zhì)存在的風(fēng)險，并將結(jié)果報告給當局。這項工作是在CHMP根據(jù)第5(3)條對人用藥中亞硝胺雜質(zhì)進行審查時啟動。根據(jù)第5(3)條的審核查結(jié)論，CHMP認為生物制品中也存在亞硝胺的風(fēng)險，特別是具有以下風(fēng)險因素的生物制品：

• 含有化學(xué)合成片段的生物制品，存在與化學(xué)合成原料藥相似的風(fēng)險因素；
• 生物制品使用添加亞硝化試劑的工藝；
• 包裝在某些外包材料，如含有硝化纖維素泡罩包裝的生物制品。

 

由于上述原因，目前的審核要求已經(jīng)擴大到所有供人類使用的生物制品。審核要求包括以下三步：第一步：上市許可持有人(MAH)進行風(fēng)險評估，以確定原料藥和/或制劑中是否存在亞硝胺的風(fēng)險；第二步：如果確定存在風(fēng)險，MAH將繼續(xù)進行確認性檢測，以確認亞硝胺是否存在。MAH應(yīng)盡快報告結(jié)果；第三步：如果確認存在亞硝胺，MAH應(yīng)通過提交變更申請實施有效的風(fēng)險緩解措施。對于含有化學(xué)合成原料藥的產(chǎn)品，第一步風(fēng)險評估應(yīng)在2021年3月31日前完成并報告。對于含有生物原料藥的產(chǎn)品，第一步風(fēng)險評估應(yīng)在2021年7月1日前完成并報告。第二步確認性檢測應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品優(yōu)先級進行。對于含有化學(xué)合成原料藥的產(chǎn)品，第二步的確認性檢測和需要提交的上市許可變更(第三步)，期望最遲在2022年9月26日完成。對于含有生物原料藥的產(chǎn)品，第二步的確認性檢測和需要提交的上市許可變更(第三步)，期望最遲在2023年7月1日完成。詳見：https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-marketing-authorisation-holders/applicants-chmp-opinion-article-53-regulation-ec-no-726/2004-referral-nitrosamine-impurities-human-medicinal-products_en.pdf

 

CEP申請中關(guān)于活性物質(zhì)撲熱息痛潛在雜質(zhì)審核的最新情況

 

先前有報道稱某一持有CEP證書的公司所生產(chǎn)的撲熱息痛可能受到雜質(zhì)對氯苯胺(PCA)的污染，目前歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)的調(diào)查已有了結(jié)論。PCA是一種已知的雜質(zhì)，可能在撲熱息痛生產(chǎn)過程中的某些條件下形成，應(yīng)通過適當?shù)目刂撇呗匀コ蛳拗圃撾s質(zhì)。即使使用最高日給藥劑量的撲熱息痛計算，媒體報道的PCA水平遠低于ICH M7指南(評估和控制藥品中DNA反應(yīng)性/誘變性雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險)附錄中規(guī)定的34微克/天的可接受攝入量(AI)。此外，沒有關(guān)于用于該批次檢驗的分析方法及其方法驗證等信息。由于報告的結(jié)果顯示PCA水平?jīng)]有高于國際商定的可接受限值，因此EDQM認為撲熱息痛的安全性沒有受到影響，沒有對相關(guān)證書采取任何措施，CEP證書仍然有效。來源：https://www.edqm.eu/en/news/update-review-cep-application-regarding-impurity-active-substance-paracetamol

 

CEP持有人亞硝胺風(fēng)險評估的更新

 

2019年10月，EDQM要求持有CEP的公司使用質(zhì)量風(fēng)險管理原，對其化學(xué)合成原料藥潛在亞硝胺形成的情況進行風(fēng)險評估。在EMA官網(wǎng)站上發(fā)布的專門問答文件中概述了風(fēng)險評估中要考慮的因素。CEP持有人進行第一步風(fēng)險評估并將已確定風(fēng)險通報EDQM的最后期限原先定為2020年3月26日，后因COVID-19疫情推遲到2020年7月31日。2020年6月，EMA根據(jù)歐盟第726/2004號條例第5(3)條審核報告，為MAH提供了如何避免人用藥品中存在亞硝胺的指南。作為此次審核結(jié)果的一部分，EMA通過了實施第5(3)條意見的最新期限。然而，EDQM決定不改變CEP持有人的截止日期，仍為2020年7月31日。原因是，活性物質(zhì)中亞硝胺存在的風(fēng)險評估應(yīng)該足夠早，以便為MAH收集制劑相關(guān)的數(shù)據(jù)。另外，大多數(shù)CEP持有人已經(jīng)完成了這一步驟。任何在進行風(fēng)險評估時遇到困難的CEP持有人應(yīng)盡快通知EDQM，必要時提出合理的時間表。另外，根據(jù)上述問答文件，從2020年10月1日起，申請人和CEP持有人應(yīng)在所有新的CEP申請、姐妹文件或更新申請，以及可能引入亞硝胺形成風(fēng)險的任何變更(即生產(chǎn)工藝的變更、起始原料或中間體供應(yīng)商的變更等)中，系統(tǒng)性地包含一份關(guān)于亞硝胺潛在形成的風(fēng)險評估。風(fēng)險評估不僅應(yīng)強調(diào)與制造過程相關(guān)的風(fēng)險，還應(yīng)強調(diào)制造過程中使用的材料和引入其他潛在污染源(如起始物料、試劑、溶劑、回收物料、設(shè)備、降解等)而產(chǎn)生的風(fēng)險。無論是否識別出風(fēng)險，風(fēng)險評估都應(yīng)包含在CEP申報資料中。來源：https://www.edqm.eu/en/news/nitrosamines-risk-assessment-update-cep-holders

 

WHO

醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的良好監(jiān)管規(guī)范(CRP)

 

2020年8月世衛(wèi)組織發(fā)布上市指南第三版草案。政府的基本作用是保護和促進公眾的健康與安全，包括提供醫(yī)療保健。一個運行良好的醫(yī)療保健系統(tǒng)依賴于安全、有效且質(zhì)量始終有保證的醫(yī)療產(chǎn)品的可及性和可負擔(dān)性。由于各種醫(yī)療產(chǎn)品對健康的影響，評估其質(zhì)量、安全性和有效性的難度以及與這些產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)、供應(yīng)和監(jiān)督相關(guān)的復(fù)雜性，醫(yī)療產(chǎn)品行業(yè)是所有行業(yè)中監(jiān)管最嚴格的行業(yè)之一。更重要的是，公眾的利益和安全依賴于對監(jiān)管機構(gòu)的信任，該機構(gòu)負責(zé)確保只有合法貿(mào)易中的產(chǎn)品才可用，并且上市的產(chǎn)品是安全的、具備聲稱的特性和有保證的質(zhì)量。監(jiān)管當局有責(zé)任確保以實現(xiàn)公共政策為目標的方式進行監(jiān)管。應(yīng)當建立和實施一個條理清晰的法律框架，以提供所需的監(jiān)管水平，同時促進創(chuàng)新和獲得安全、有效和高質(zhì)量的醫(yī)療產(chǎn)品。這也意味著建立必要的靈活性和響應(yīng)能力以管理公共衛(wèi)生突發(fā)事件，著眼于新技術(shù)和實踐，并促進國際監(jiān)管合作。政府建立和維護保護和促進公民健康的監(jiān)管體系會產(chǎn)生成本。受監(jiān)管方遵守監(jiān)管會產(chǎn)生費用。但是，低效的監(jiān)管系統(tǒng)會產(chǎn)生額外的影響(衛(wèi)生系統(tǒng)、社會經(jīng)濟和經(jīng)濟影響)，對疾病發(fā)病率/死亡率、醫(yī)療保健成本和經(jīng)濟有潛在的重大影響。健全的法律框架、采用國際規(guī)范和標準以及招聘和培養(yǎng)有能力的工作人員是確保“良好監(jiān)管”的必要條件，但不是充分條件。這些措施必須與良好監(jiān)管規(guī)范(GRP)相結(jié)合，指導(dǎo)受委托監(jiān)管的組織內(nèi)的所有個人應(yīng)用法規(guī)要求，基于科學(xué)和法律建立清晰、一致、公正、適度、適時的決策方法。GRP可以定義為一系列原則和實踐，用于制定、實施和維護監(jiān)管工具(包括法律、法規(guī)和指南)，從而以最有效的方式實現(xiàn)公共衛(wèi)生政策目標。GRP的成功應(yīng)用是基于科學(xué)和快速反應(yīng)的現(xiàn)代化監(jiān)管體系的標志，該體系將監(jiān)管規(guī)范轉(zhuǎn)化為期望的結(jié)果。作為衛(wèi)生系統(tǒng)性能和可持續(xù)性的重要組成部分，GRP提供了一種方法，用于建立和實施對醫(yī)療產(chǎn)品進行合理、可負擔(dān)和有效的監(jiān)管。該文件旨在向成員國介紹得到廣泛認可的GRP原則。該文件提出的原則來自對各國政府和多邊組織就此問題編寫的公開文件的廣泛審查，以及許多協(xié)商研討會、基準制定工作和與會員國的互動。該文件中提出的九項原則，如合法性、一致性、獨立性、公正性、恰當性、靈活性、清晰度、高效和透明度，適用于所有負責(zé)醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的機構(gòu)，無論其資源、復(fù)雜程度或監(jiān)管模式如何。GRP是有關(guān)最佳監(jiān)管實踐的一系列相關(guān)指導(dǎo)文件的基礎(chǔ)。這套不斷擴展的指導(dǎo)文件旨在為監(jiān)管機構(gòu)提供全面的指導(dǎo)，以提高其監(jiān)管效率。實踐“操作指南”和工具將對該文件進行補充，以促進GRP的實施。指南主要內(nèi)容包括：1.概述2.背景3.目的4.范圍5.目標6.主要考慮因素7.醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管體系概述8.良好監(jiān)管規(guī)范原則8.1合法性8.2一致性8.3獨立性8.4公正性8.5恰當性8.6靈活性8.7清晰度8.8高效8.9透明度9.良好監(jiān)管規(guī)范的促進因素9.1政策和政府范圍的支持9.2具有領(lǐng)導(dǎo)力的有效組織和優(yōu)良管理9.3組織間和組織內(nèi)的溝通、合作和協(xié)調(diào)9.4穩(wěn)健和運作良好的質(zhì)量管理體系9.5充足和可持續(xù)的財政資源9.6有資質(zhì)的人力資源9.7預(yù)設(shè)的組織道德和價值觀9.8科學(xué)和數(shù)據(jù)驅(qū)動的決策流程10.實施良好監(jiān)管規(guī)范的做法詳見：https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/QAS16_686_rev_3_good_regulatory_practices_medical_products.pdf