眾所周知，X射線粉末衍射（XRPD）作為固態(tài)藥物晶型分析的主要手段之一，既可用于固態(tài)原料藥的晶型分析，也可以用于固體制劑中原料藥的晶型分析。
原料藥的晶型定性分析，是通過采集原料藥的XRPD圖，與現(xiàn)有的晶型XRPD圖逐一比對，進行歸屬。當然制劑中晶型定性分析方法也是如此，但制劑中的原料藥晶型定性分析的難點在于制劑是混合物，制劑中原料藥晶型定性受原料藥的載藥量、各輔料晶型影響，原料藥的晶型定性難度也就隨之而來。
對于制劑中晶型鑒定研究的難點與挑戰(zhàn)，為大家總結(jié)與分享如下項目經(jīng)驗：
若制劑樣品檢出明顯的原料藥的衍射峰，可分為兩種情況：
01
在定性比對分析過程中，制劑的衍射峰歸屬水到渠成。以本文提供的依魯替尼制劑中原料藥晶型定性分析為例：
依魯替尼原研制劑中原料藥的晶型鑒定采用XRPD表征的方法。通過采集依魯替尼原研制劑、依魯替尼原料藥晶型A與空白輔料的XRPD圖，將依魯替尼原研制劑中不受輔料影響的衍射峰與依魯替尼原料藥晶型A的XRPD圖進行對比，以確定依魯替尼原研制劑中原料藥的晶型。
由依魯替尼原研制劑、依魯替尼原料藥與空白輔料的XRPD對比圖可以看出，依魯替尼原研制劑較原料藥晶型A多出的衍射峰均來自空白輔料。據(jù)此判斷，依魯替尼原研制劑中原料藥的晶型為依魯替尼晶型A。
02
在定性對比分析過程中，制劑的衍射峰歸屬柳暗花明。
在實際操作過程中可能會出現(xiàn)多種情況，例如：原料藥本身存在多晶型現(xiàn)象，輔料晶型存在干擾等。當檢測和分析過程不理想時，人們的關注點通常會聚焦在原料藥上，從而忽略固體制劑中不可或缺的輔料成分。因此，在制劑中原料藥晶型定性分析過程中，需有效甄別輔料的種類和晶型。
對于輔料，有以下幾點需要關注：
首先，我們要知道某些輔料也存在多晶型現(xiàn)象，如：乳糖存在一水合物晶型和無水晶型，對于噴霧干燥制備的乳糖為無定形；甘露醇常見的是α、β和δ無水晶型，此外還有不常見的甘露醇半水合物；磷酸氫鈣則有無水晶型、二水合物晶型；若誤判原研處方中的輔料晶型，則無異于給原研制劑中原料藥晶型的定性判斷增加難度。
經(jīng)過大量案例的實踐，晶云總結(jié)出了常見輔料存在多晶型現(xiàn)象的信息列表：
其次，我們需要考量輔料本身晶型在制劑工藝和存儲過程中的變化，給制劑中原料藥的晶型分析帶來的影響，因此了解高溫、高濕、和壓力的影響因素試驗研究輔料的晶型穩(wěn)定性也顯得尤為重要[1]。
例如：
①高溫條件下：硬脂酸鎂晶型不穩(wěn)定；
②高濕條件下：羧甲基淀粉鈉具有明顯吸濕性，晶型發(fā)生變化；
③壓力條件下：硬脂酸鎂的晶型衍射峰在22º左右出現(xiàn)明顯變化。
若制劑樣品未能檢出明顯的原料藥的衍射峰，可分為三種情況：
情況一
原料藥為晶體，但載藥量過低，低于儀器檢出限，那么針對原研制劑中原料藥晶型定性就很有挑戰(zhàn)了。但對于仿制制劑中原料藥晶型定性分析，可采用提高原料藥載藥量重復制劑工藝的方式，驗證原料藥的晶型在制劑工藝過程中未發(fā)生轉(zhuǎn)晶。
情況二
原料藥為晶體，但在制劑工藝過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形。那么需要確定制劑中原料藥目標晶型的檢出限，若仿制制劑的原料藥載藥量高于檢出限，且測試中未觀察到原料藥晶體的衍射峰，則說明晶體原料藥發(fā)生轉(zhuǎn)晶，需要對制劑工藝進行優(yōu)化。
情況三
原料藥為無定形。那么從制劑質(zhì)量控制角度出發(fā)，可以采用確定原料藥各晶型的檢出限的方法，對無定形原料藥在制劑工藝過程中的轉(zhuǎn)晶風險進行控制。
隨著藥品一致性評價工作的深入，我們相信藥物晶型研究的重要性會愈發(fā)深入人心。
參考文獻
[1] 呂揚.杜冠華.晶型藥物[M].北京：人民衛(wèi)生出版社 2009:200-228
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