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基因毒性雜質(zhì)也稱遺傳毒性雜質(zhì)或致突變雜質(zhì)，在極低的濃度下即可誘導(dǎo)基因突變，具有潛在的致癌性，近期接連不斷的基因毒雜質(zhì)事件使業(yè)界對(duì)其關(guān)注程度也越來越高。

基因毒性雜質(zhì)軟件預(yù)測(cè)法規(guī)發(fā)展時(shí)間線:

1、2006年，美國(guó)藥物研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）發(fā)布意見書，提到預(yù)測(cè)警示結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)軟件；

2、2008年，EMA發(fā)布EMA關(guān)于基因毒性雜質(zhì)限度指南的問答：可以使用QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships )軟件進(jìn)行致突變預(yù)測(cè)；

3、2008年，F(xiàn)DA發(fā)布行業(yè)指南（ Guidance for Industry Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches ）中同樣提到，推薦使用QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships ) 軟件進(jìn)行致突變預(yù)測(cè)；

4、2014年ICH發(fā)布的M7指導(dǎo)原則以及2017年更新的版本M7(R1)，對(duì)使用QSAR軟件預(yù)測(cè)雜質(zhì)的致突變毒性提出了具體的要求：應(yīng)采用兩個(gè)互補(bǔ)的QSAR預(yù)測(cè)方法，即基于專家知識(shí)規(guī)則和基于統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)則；

5、2020年，CDE發(fā)布了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》征求意見稿，其中建議對(duì)所有藥物雜質(zhì)使用QSAR進(jìn)行預(yù)測(cè)，與ICH M7準(zhǔn)則（即“評(píng)估和控制藥品中DNA反應(yīng)性（致突變性）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)”）保持一致。

目前最常用的符合法規(guī)申報(bào)常用的QSAR評(píng)估軟件見表1。當(dāng)QSAR預(yù)測(cè)結(jié)果經(jīng)專家審核后若為陰性，則足以得出結(jié)論該雜質(zhì)沒有致突變隱患，不建議做進(jìn)一步的測(cè)試，因此QSAR軟件可以顯著減少雜質(zhì)毒理評(píng)估時(shí)間及資源占用。

表1 常用的QSAR評(píng)估軟件

其中，Leadscope作為值得信賴的QSAR工具，其優(yōu)點(diǎn)易于使用，數(shù)據(jù)庫(kù)透明并且可以快速得到結(jié)果，為藥物雜質(zhì)的評(píng)估提供了一種經(jīng)濟(jì)高效的解決方案，與全球前20大藥企廣泛合作，也曾在2013年和2014年毒理學(xué)年會(huì)上明確為推薦使用的軟件之一。

Leadscope Genetox Expert Alerts，是Leadscope和遺傳毒理學(xué)家共同開發(fā)的模型，2014年4月發(fā)布第一個(gè)版本，當(dāng)前版本是v7。該軟件是從文獻(xiàn)中提煉出公認(rèn)的警示結(jié)構(gòu)，包括對(duì)警示結(jié)構(gòu)起（去）活化作用的子結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)的來源以及生物機(jī)制，將這些信息整合到模塊中。該軟件是建立在對(duì)文獻(xiàn)、公共數(shù)據(jù)以及與大型制藥公司合作獲取的數(shù)據(jù)的深入理解基礎(chǔ)之上，有效提高模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。Leadscope Genetox Statistical Models，是Leadscope和美國(guó)FDA共同開發(fā)的基于統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)則的模型，并根據(jù)最新數(shù)據(jù)和知識(shí)不斷進(jìn)行更新和補(bǔ)充。

Leadscope Model Applier（LSMA）軟件（圖2）將Genetox Expert Alerts和Genetox Statistical Models這兩個(gè)模型整合在一個(gè)軟件中，可以一次預(yù)測(cè)就滿足ICH M7的要求，同時(shí)可以導(dǎo)出符合申報(bào)要求的報(bào)告。LSMA軟件除了具有QSAR預(yù)測(cè)的功能外，還可以搜索數(shù)據(jù)庫(kù)，尋找預(yù)測(cè)雜質(zhì)的已有數(shù)據(jù)或類似物數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)包括來自FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA食品安全與應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心（CFSAN）的數(shù)據(jù)，化學(xué)致癌研究信息系統(tǒng)（CCRIS）的數(shù)據(jù)，美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)規(guī)劃處（NTP）的遺傳毒理數(shù)據(jù)庫(kù)，致癌性數(shù)據(jù)庫(kù)（CPDB）和其它數(shù)據(jù)來源。

圖2. Leadscope Model Applier軟件界面

對(duì)于QSAR結(jié)果的評(píng)判，可分為以下幾種情況：

1、 若數(shù)據(jù)庫(kù)中已有可采納的Ames試驗(yàn)數(shù)據(jù)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以推翻QSAR預(yù)測(cè)的結(jié)果，以試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)論為準(zhǔn)；

2、 如果缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，若任一模型的預(yù)測(cè)為陽性時(shí)，綜合評(píng)估為陽性；若兩個(gè)模型結(jié)果均為陰性，綜合評(píng)估為陰性；

3、 若兩個(gè)模型預(yù)測(cè)的為陰性，不確定或其他結(jié)果組合時(shí)，通常沒有充分的數(shù)據(jù)支持一致的評(píng)判，所以綜合評(píng)估為不確定。

以上結(jié)果均需要經(jīng)過專家的解讀，根據(jù)致突變的機(jī)制以及是否存在減毒結(jié)構(gòu)等，綜合給出結(jié)論，證據(jù)充足時(shí)可以推翻QSAR預(yù)測(cè)的結(jié)果?？梢奞SAR結(jié)果的分析需要毒理學(xué)家和化學(xué)家的通力合作。