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注射劑（injection）系指藥物制成的供注入體內(nèi)的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。注射劑作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影響，無首過效應(yīng)，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能口服的病人，但注射劑研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜，安全性及機體適應(yīng)性差，成本較高。

藥品注射劑質(zhì)量標準中設(shè)置的安全性檢查項，是注射劑質(zhì)量控制的重要組成部分，與藥品臨床使用安全性密切相關(guān)。包括熱原、異常毒性、細菌內(nèi)毒素、降壓物質(zhì)、過敏性檢查等。本文對注射給藥藥品研發(fā)過程中安全性檢查項的限度設(shè)置及應(yīng)注意問題提出自己的幾點看法，僅供大家一起交流。

一、異常毒性檢查

    異常毒性檢查是考察藥品在生產(chǎn)過程中引入或藥物降解等導(dǎo)致的毒性，主要和生產(chǎn)工藝水平有關(guān)，非考察藥品本身毒性。目前異常毒性檢查法僅中國藥典和英國藥典有收載，美國、日本藥典及日抗基均不收載。

    異常毒性檢查以受試動物死亡作為觀察指標，其限值設(shè)置一般考慮該品的LD50和LD5，應(yīng)低于該注射劑的正常毒性劑量（最低致死量），并應(yīng)高于人臨床劑量。且限值設(shè)置應(yīng)考慮實驗室之間的差異、動物反應(yīng)性的差異（如不同品系動物之間）和制劑的差異，根據(jù)正常毒性劑量變動范圍確定異常毒性檢查劑量的限值，申請人在申報時不宜簡單照搬國內(nèi)外同品種的限值，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身情況來制訂該檢查項，如注射用頭孢吡肟，在進行異常毒性檢查時應(yīng)注意控制注射速度，注射太快會導(dǎo)致動物死亡，申請人應(yīng)把該品種注射速度納入標準檢查項中，否則不利于結(jié)果判斷。

二、熱原檢查

熱原系指藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)，主要來源于革蘭陰性菌的細菌內(nèi)毒素。熱原檢查以能直接反映產(chǎn)品致熱物質(zhì)在體內(nèi)變化過程等直觀、代表性好的優(yōu)點而一直在新藥研發(fā)過程中被廣泛使用，是一種成熟方法，各國藥典均有收載，尤其是一些藥品因存在干擾因素而不能使用細菌內(nèi)毒素檢查時更適合采用熱原檢查。熱原檢查劑量設(shè)置一般為人臨床每公斤體重每小時最大劑量的3-5倍，注射給藥體積不超過10ml/kg。對大容量注射劑，應(yīng)考慮供試品溶液的等滲、pH值等，必要時需進行調(diào)整。如果供試品溶液濃度太低，給藥體積需超過10ml/kg才能保證制劑安全性的，一般建議改用細菌內(nèi)毒素方法。

 三、細菌內(nèi)毒素檢查

細菌內(nèi)毒素與熱原相關(guān)，內(nèi)毒素是藥品熱原檢查不合格的主要原因；在GMP條件下，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制一般可以接受的觀點是：無內(nèi)毒素即無熱原，控制內(nèi)毒素就是控制熱原，這也是藥典普遍采用細菌內(nèi)毒素檢查法代替熱原檢查法的依據(jù)。細菌內(nèi)毒素檢查法因其靈敏、準確、快速和經(jīng)濟等優(yōu)點，越來越多被用于控制藥品注射劑質(zhì)量。

目前，申報資料普遍存在問題是：1、限值設(shè)置不合理，未充分考慮臨床最大用量，設(shè)置值偏低，無法保證臨床用藥安全。為了更好控制藥品質(zhì)量，必須強調(diào)細菌內(nèi)毒素檢查關(guān)鍵是 L值的確定。L值按公式  L=K/M 計算，其中K是人每公斤體重每小時可接受的內(nèi)毒素劑量（閾值），藥典中對不同注射劑的K值有不同規(guī)定；M為人用每公斤體重每小時最大劑量，具體應(yīng)參考該藥品的用法用量。2、只完成細菌內(nèi)毒素檢查試驗，未進行細菌內(nèi)毒素檢查方法學驗證，結(jié)果可信度低，不利于做出評價。細菌內(nèi)毒素檢查的方法學驗證，是進行內(nèi)毒素檢查必不可少的環(huán)節(jié)。中國藥典規(guī)定進行內(nèi)毒素檢查應(yīng)進行實驗前處理、鱟試劑靈敏度復(fù)核和考察供試品干擾試驗等，對該方法進行驗證，保證其準確性和可信性。其中干擾試驗是在藥品注射劑質(zhì)量研發(fā)過程中必需進行的，只有在確定供試品在多大的稀釋倍數(shù)或濃度下對內(nèi)毒素和鱟試劑的反應(yīng)不存在干擾作用，在此稀釋倍數(shù)以內(nèi)進行的內(nèi)毒素檢查才是可信的。其中需要注意的是，最大有效稀釋倍數(shù)是指供試品溶液被允許稀釋的最大倍數(shù)，它和具體選用的鱟試劑的靈敏度有關(guān)。從申報資料來看，有些申請者未明白最大有效稀釋倍數(shù)含義，所提供的供試品溶液濃度低于所選鱟試劑靈敏度對應(yīng)的最小有效濃度，提供的結(jié)果達不到檢測要求。

 四、降壓物質(zhì)檢查

降壓物質(zhì)檢查是確定供試品對麻醉貓能否引起血壓下降以及降壓值與劑量間的相關(guān)性。凡有可能產(chǎn)生類組織胺樣急性降血壓反應(yīng)的靜脈注射劑均應(yīng)進行降壓物質(zhì)檢查。

其限值設(shè)置一般根據(jù)臨床用藥劑量或不低于臨床用量來估算供試品的劑量限值。降壓物質(zhì)檢查中要重視動物的靈敏度測試，每一批樣品在檢測前都應(yīng)進行動物的靈敏度測試，確定動物處于正常狀態(tài)，并排除之前受試藥品對動物血壓產(chǎn)生的后續(xù)影響，保證結(jié)果的可信度。試驗中應(yīng)還注意控制實驗室溫度，室溫波動太大會影響結(jié)果。

五、過敏反應(yīng)檢查

過敏反應(yīng)檢查是通過觀察受試動物出現(xiàn)過敏反應(yīng)的情況來判斷受試藥品是否引起動物全身過敏反應(yīng)。其劑量設(shè)置應(yīng)首先觀測供試品對豚鼠腹腔注射（或皮下注射）和靜脈給藥急性毒性反應(yīng)，根據(jù)豚鼠毒性反應(yīng)劑量和臨床使用劑量來確定豚鼠致敏劑量和攻擊劑量。一般致敏以腹腔注射為主，攻擊以靜脈注射為主。攻擊劑量應(yīng)大于致敏劑量。過敏試驗因為試驗周期長，環(huán)境因素和動物質(zhì)量對結(jié)果影響大，所以應(yīng)注意采用SPF級豚鼠，在符合規(guī)定的設(shè)施條件下完成試驗，同時設(shè)陽性對照組（如雞蛋清）和空白對照組。