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本文將重點(diǎn)介紹并分析檢漏技術(shù)的應(yīng)用，高壓放電密封性檢測(cè)和激光密封性檢測(cè)的原理及優(yōu)勢(shì)——內(nèi)容覆蓋 3 種檢漏精度驗(yàn)證方式的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，以及激光檢漏泄漏率速率。

 

國家藥品監(jiān)督管理局于2019年10月15日發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》和《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見稿）》兩項(xiàng)重磅政策?！痘瘜W(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》第三章在生產(chǎn)工藝滅菌/無菌工藝驗(yàn)證方面作出了明確的規(guī)定，提出“包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證”，尤其對(duì)于無菌灌裝產(chǎn)品，政策明確要求至少開展“直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證”等多項(xiàng)驗(yàn)證，并提交驗(yàn)證報(bào)告，并且再次強(qiáng)調(diào)“包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證”。

 

滅菌/無菌工藝驗(yàn)證

 

對(duì)于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：

 

● 藥品終端滅菌工藝驗(yàn)證；

● 直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

● 包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

● 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。

 

對(duì)于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：

 

● 除菌工藝的細(xì)菌截留驗(yàn)證；

● 如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗(yàn)證；

● 直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證；

● 直接接觸產(chǎn)品內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

● 無菌工藝模擬試驗(yàn)驗(yàn)證，并明確試驗(yàn)失敗后需要采取的措施；

● 包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

● 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。

 

隨著固體制劑一致性評(píng)價(jià)的開展，注射劑一致性評(píng)價(jià)也緊隨其后。無菌藥品生產(chǎn)中有許多因素可導(dǎo)致藥品包裝容器密封性缺失，從而影響藥品質(zhì)量。生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中明確規(guī)定無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以避免產(chǎn)品遭受污染。微生物挑戰(zhàn)法、色水法、飽和鹽水法等傳統(tǒng)驗(yàn)證方法，由于檢測(cè)效率低、精度不高、驗(yàn)證過程可能直接污染藥品等諸多原因，在大規(guī)模應(yīng)用時(shí)受到了制約。

 

高壓放電法

 

就基本原理而言，高壓放電法是一種基于有無漏孔下容抗特性差異的一種密封完整性檢測(cè)方法，在容器上加載高壓電，有漏孔時(shí)電流會(huì)顯著增大，此時(shí)可以通過設(shè)置閾值來判斷容器密封性。

 

高壓放電法具有無損、可靠的特點(diǎn)，獲得《美國藥典》（USP）1207和FDA的認(rèn)可。這項(xiàng)檢測(cè)方法中，要求容器中的藥液電導(dǎo)率達(dá)到5?μS/cm，并且藥品為非易燃易爆液體，適用于安瓿水針、西林瓶水針、口服液、三合一及軟袋等產(chǎn)品的密封完整性檢查。安瓿高壓放電檢漏原理如圖1所示。

圖1 安瓿高壓放電檢漏原理示意圖

驗(yàn)證方法

 

（1）替代法

 

將管或移液管插入包裝從而制成陽性對(duì)照，這一方法成本相對(duì)較低并且操作簡(jiǎn)單，但在多數(shù)情況下，管或移液管與包裝周圍所客觀存在的縫隙，無法將其完全密封，就會(huì)形成假陽性對(duì)照。在人工操作過程中，也會(huì)存在因操作不當(dāng)引起堵塞缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。替代法示意如圖2所示。

圖2 替代法示意圖

（2）對(duì)比法

 

與色水法、微生物挑戰(zhàn)法對(duì)比驗(yàn)證，這一方法適用于批量對(duì)比驗(yàn)證，成本相對(duì)較低。其中，色水法對(duì)比驗(yàn)證相比微生物挑戰(zhàn)法對(duì)比驗(yàn)證周期短。此外，對(duì)比驗(yàn)證方法主要驗(yàn)證高壓放電法是否優(yōu)于色水法，無法驗(yàn)證高壓放電法的檢測(cè)精度。

 

（3）微孔驗(yàn)證法

 

激光在包裝上鉆孔（如圖3所示）并驗(yàn)證微孔當(dāng)徑大小，從而形成陽性對(duì)照。在驗(yàn)證時(shí)，可直接對(duì)陽性對(duì)照樣品與陰性對(duì)照樣品進(jìn)行高壓放電法測(cè)試。這一方法能夠驗(yàn)證密封容器完整性，具備查找可能出現(xiàn)缺陷的能力，以及可以較準(zhǔn)確地驗(yàn)證密封容器完整性方法的檢測(cè)最小微孔。此種方法的缺點(diǎn)在于：成本高，驗(yàn)證精度受制于激光鉆孔與檢測(cè)手段的最大能力。

圖3 激光在包裝上鉆孔

高壓放電法驗(yàn)證包裝容器密封完整性

 

激光檢測(cè)法

圖5 TDLAS激光檢測(cè)技術(shù)原理圖

圖6 多種因素致使瓶體內(nèi)氧氣濃度發(fā)生變化

 

容器的泄漏速率

圖7 1?atm氮?dú)庀??mL安瓿不同漏孔泄漏速率

 

激光頂空分析法驗(yàn)證包裝容器密封完整性

 

圖8 激光檢測(cè)與視覺檢測(cè)相融合

結(jié)論