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立項(xiàng)調(diào)研

一個(gè)仿制藥項(xiàng)目能否立項(xiàng)成功，我們必須考慮市場(chǎng)、法規(guī)和技術(shù)這三個(gè)因素，缺一不可。在確定其可行性后，我們要開展前期的調(diào)研工作。充分的調(diào)研將有助于我們更好地開展研發(fā)工作。

因此，雖然看上去很容易，其實(shí)需要調(diào)研的信息很多。具體調(diào)研信息應(yīng)該包括產(chǎn)品相關(guān)資料、原料藥合法證明性文件、臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書、國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、專利情況、生產(chǎn)注冊(cè)情況等。

 

反向工程

在仿制藥研發(fā)的過程中，第一件事情應(yīng)該是對(duì)參比制劑進(jìn)行深入地研究，模擬出原研藥在生產(chǎn)制備時(shí)的一些特性或參數(shù)，這個(gè)過程就被稱之為反向工程。在這個(gè)過程中，我們要全面地了解參比制劑的屬性。

 

口服固體制劑（以片劑為例）：形狀、硬度、脆碎度、厚度、API晶型與晶形、API粒徑、水分、有關(guān)物質(zhì)、包衣增重、輔料用量、含量；不同介質(zhì)下的溶出曲線，并根據(jù)處方輔料組成或型號(hào)以及溶出現(xiàn)象推測(cè)參比制劑的制備工藝；了解在影響因素和加速試驗(yàn)條件下參比制劑的溶出、有關(guān)物質(zhì)變化趨勢(shì)等。

 

注射劑：性狀、輔料用量和種類、含量、PH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)、微生物、熱原/內(nèi)毒素、包材相容性和復(fù)溶情況等。

 

雖然會(huì)遇到一些挑戰(zhàn)，但是獲得到的重要信息將幫助我們節(jié)省時(shí)間，更重要的一點(diǎn)是，這些工作將使仿制藥和原研產(chǎn)品無(wú)限接近。

 

 

藥學(xué)研究

 

開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)的工作，質(zhì)量和療效無(wú)疑是最關(guān)鍵的兩個(gè)方面。而藥學(xué)研究的目的就是要保證藥品質(zhì)量的一致性。通常情況下藥學(xué)研究分為兩大部分：質(zhì)量研究和制劑開發(fā)。

現(xiàn)有的指導(dǎo)原則分為皮膚黏膜給藥、口服固體、注射劑和其他四類。

皮膚黏膜給藥供參考的指導(dǎo)原則有：

《局部作用陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》、《新注冊(cè)的皮膚外用的仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求》等。

口服固體供參考的指導(dǎo)原則有：

《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評(píng)價(jià)一般考慮》等。

 注射劑供參考的指導(dǎo)原則有：

《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見》和《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》等

 

質(zhì)量研究

通常，質(zhì)量研究按照流程分成五個(gè)部分：質(zhì)量研究的方法摸索；方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定；穩(wěn)定性研究，可能涉及到的指導(dǎo)原則如下：

原料藥：

《Q11：原料藥開發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實(shí)體與生物技術(shù)生物實(shí)體）中文翻譯征求意見稿》

溶出：

《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等3個(gè)指導(dǎo)原則

雜質(zhì)：

《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《ICH Q3》系列等9個(gè)指導(dǎo)原則。

此外，《2020版藥典》可參考的指導(dǎo)原則有：

2400 《注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法》

9102 《藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》

9306 《遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》也可作為參考。

微生物：《ICH Q4》系列、《2020版藥典》可作為參考的指導(dǎo)原則有：

9201 《藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》

9202 《非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查指導(dǎo)原則》

9203 《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》

9204 《微生物鑒定指導(dǎo)原則》

9205 《藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則》

9206 《無(wú)菌檢查用隔離系統(tǒng)驗(yàn)證和應(yīng)用指導(dǎo)原則》

9207 《滅菌用生物指示劑指導(dǎo)原則》

9208 《生物指示劑耐受性檢查法指導(dǎo)原則》

9251 《細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則》

1101 《無(wú)菌檢查法》

1105 《非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法》

1106 《非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法》

1107 《非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)》

分析方法：

《ICH M10》、《ICH Q2》等4個(gè)指導(dǎo)原則。

《2020版藥典》可作為參考的指導(dǎo)原則有：

9099 《分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》

9100 《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》

9101 《分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》

穩(wěn)定性：

《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《ICH Q1》系列共6個(gè)指導(dǎo)原則。

《2020版藥典》可作為參考的指導(dǎo)原則有：

9001 《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

相容性研究：

《化學(xué)藥品與彈性密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等4個(gè)指導(dǎo)原則

安全性研究：

《藥物遺傳毒性研究指導(dǎo)原則-201704征求意見稿》等4個(gè)指導(dǎo)原則

 

制劑開發(fā)

制劑開發(fā)過程實(shí)際上指的是處方工藝的開發(fā)過程。開發(fā)工藝的過程其實(shí)就是摸索最佳工藝手段和最佳工藝參數(shù)的過程，在整個(gè)過程中要充分考慮原輔料的性質(zhì)和成本控制這兩個(gè)因素。對(duì)于關(guān)鍵的變量，我們使用客觀而科學(xué)的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終確定最佳的開發(fā)工藝。

 

制劑中間體：《ICH Q4B》。

2020版藥典可以參考的有：

0982 《粒度和粒度分布測(cè)定法》

0991 《比表面積測(cè)定法》等5個(gè)指導(dǎo)原則。

制劑終產(chǎn)品：《ICH Q4B》系列7個(gè)指導(dǎo)原則。

《2020版藥典》可以參考的指導(dǎo)原則有：

0921 《崩解時(shí)限檢查法》

0923 《片劑脆碎度檢查法》等10個(gè)指導(dǎo)原則。

其他：

《仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究的一般要求》等2個(gè)指導(dǎo)原則

輔料包材篩選：

9621 《藥包材通用要求指導(dǎo)原則》

9622 《藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則》等12個(gè)指導(dǎo)原則。

特殊劑型類：

9013 《緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則》

9014 《微粒制劑指導(dǎo)原則》

 

放大生產(chǎn)

在小試的工藝參數(shù)穩(wěn)健之后，我們就可以逐步放大到中試和生產(chǎn)級(jí)別。我們對(duì)中試放大一定要謹(jǐn)慎，盡量把問題放在小試中發(fā)現(xiàn)，在小試中解決。有些問題雖然小試過程中不會(huì)碰到，也無(wú)法解決，但對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人來講，這些問題往往可以預(yù)判，做到防患于未然。

 

臨床研究

仿制藥已經(jīng)完成了藥學(xué)研究，它的療效與安全性最終是要應(yīng)用在人體內(nèi)才能體現(xiàn)出來的。在人體內(nèi)（患者或健康志愿者）進(jìn)行自研產(chǎn)品與參比制劑的生物等效性研究，目的在于驗(yàn)證兩者之間在吸收、分布、代謝和排泄具有相似的行為，以確定自研產(chǎn)品與參比制劑具有相似的療效。全過程包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析和總結(jié)。

 

這部分的指導(dǎo)原則分為試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)、臨床評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、溝通交流和其他共6個(gè)方面。下面將試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)、風(fēng)險(xiǎn)控制和其他舉例介紹一下。

 

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

 

具體又分為總體要求、仿制藥、新藥、藥品單品、病種和其他。一共44個(gè)指導(dǎo)原則。

 

數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)：

 

《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》、ICH E9系列等15個(gè)指導(dǎo)原則。

 

風(fēng)險(xiǎn)控制：

 

《藥物臨床試驗(yàn)期間安全信息評(píng)估與管理規(guī)范》等8個(gè)指導(dǎo)原則。

 

其他：

 

《藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示管理制度》等2個(gè)指導(dǎo)原則。

 

《2020版藥典》可供參考的有：

 

9011《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

 

9012《 生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》

 

注冊(cè)申報(bào)

當(dāng)完成以上所有的工作之后，我們就可以著手注冊(cè)申報(bào)的工作了。充分了解我國(guó)藥品注冊(cè)的相關(guān)法律法規(guī)是開展注冊(cè)申報(bào)工作的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)之上，熟悉我國(guó)藥品注冊(cè)審評(píng)審批的制度及流程，能夠快速地幫助我們自己審核資料查漏補(bǔ)缺，降低被退審的概率。以下是我們整理的關(guān)于注冊(cè)申報(bào)的相關(guān)指導(dǎo)原則。

 

這部分的指導(dǎo)原則相比較會(huì)多一些，將其分為7大類，具體指導(dǎo)原則有：

總體要求：

《藥品審評(píng)管理辦法（征求意見稿）》等4個(gè)指導(dǎo)原則。

遞交和受理：

分為化藥和生物制品。其中有《化學(xué)藥品注冊(cè)受理審查指南（第一部分 注冊(cè)分類：1、2、5.1類）（試行）》等5個(gè)指導(dǎo)原則。

申報(bào)資料：

具體又分為創(chuàng)新藥、化藥、生物制品和其他四個(gè)方面。包括《化學(xué)藥品注射劑化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求》等10個(gè)指導(dǎo)原則。

關(guān)聯(lián)審評(píng)：

《藥包材資料登記要求（征求意見稿）》等4個(gè)指導(dǎo)原則。

現(xiàn)場(chǎng)核查：

《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》等6個(gè)指導(dǎo)原則。

補(bǔ)充申請(qǐng)：

《藥審中心補(bǔ)充資料管理規(guī)范（征求意見稿）》等9個(gè)指導(dǎo)原則。

其他：

《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法（修訂稿）（征求意見稿）》等5個(gè)指導(dǎo)原則。