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不同類別藥物分析方法驗證可接受標準匯總

嘉峪檢測網 2020-09-24 09:21

藥品質量研究涉及各種類別的檢測，如清潔驗證、元素雜質檢測、包材密封性驗證、LC-MS基因毒警示結構雜質檢測、粒度檢測等，分析人員最關心的事就是我開發(fā)的方法是否能夠滿足審評要求，各國藥典及政策法規(guī)是怎么規(guī)定的，本文進行了匯總，不足和缺陷之處，請同行批評指正。

1清潔驗證

通常清潔驗證有生產公司進行，參照2010版GMP指南相關規(guī)定及APIC清潔驗證指南（原料藥2014年），可接受標準如下表所示：

清潔驗證可接受標準

驗證項	可接受標準
專屬性	空白溶劑，空白棉簽溶液所得圖譜在主峰保留時間處無干擾
線性	相關系數(shù)r≥0.990
重復性	RSD≤10%
中間精密度	RSD≤10%
定量限和檢測限	報告定量限和檢測限的信噪比
	報告定量限和檢測限溶液的濃度:
	定量限樣品梅、被連續(xù)進樣6次，峰面積的RSD值不大于10.0%。
方法回收率	80%-120%
棉簽回收率	各棉簽回收率店大于75%，棉簽回收率的RSD應不大于10.0%
不銹鋼板回收率:	計算各回收率溶液的結果，回收率應大于75%;
	• 兩個實驗員分別擦拭3個平行回收率溶液測定值的RSD應不超過10.0%;
	• 6個平行回收率溶液測定值的RSD應不超過10.0%;
	• 兩個實路員3個回收率的平均值之差應不大于5.0%。
穩(wěn)定性	各時間點峰面積的RSD應不大于3%。

2元素雜質檢測-ICP-MS

根據ICHQ3D相關規(guī)定，注射劑、口服制劑及吸入制劑均需進行元素雜質風險評估，根據控制策略，可分為限度法和定量法，參照USP233相關規(guī)定，可接受標準如下表所示：

元素雜質可接受標準

類別	樣本量	驗證內容	可接受標準
限度檢測法	必須通過加標實驗考察方法的適用性，向待測樣品中加入已知濃度（近似為限度濃度），待測樣品加標必須在任何樣品制備操作之前。
	儀器法要求三次平行測定。	靈敏度（檢測能力）：	非儀器方法：
		標準溶液：由對照品配制，使目標元素濃度為限度濃度。	加標樣品溶液1信號強度大于或等于標準溶液。加標樣品溶液2信號強度必須小于加標樣品溶液1.
		加標樣品溶液1：制備待測樣品溶液，加入適量標準物質，使目標元素濃度為限度濃度，按樣品制備項下溶解或消化制備。	注：兩加標溶液信號強度均不小于未加標樣品溶液。
		加標樣品溶液2：制備待測樣品溶液，加入適量標準物質，使目標元素濃度為限度濃度的80%，按樣品制備項下溶解或消解制備。	儀器方法：
		樣品溶液：參照樣品溶液制備項。	加標樣品溶液1三次重復測量的平均值，應在該標準溶液重復測定平均值±15%范圍內。加標樣品溶液2重復測定平均值必須小于標準溶液。
			注：加標溶液測定值應用未加標樣品溶液矯正。
	6份樣品	方法精密度（重復性）：	NMT20%
		取待測物獨立6個樣，加入適量參照物質，使各目標元素濃度為限度濃度。
	/	專屬性：	不得干擾檢測
		共存的其他成分（包括其他目標元素、基質成分）。
定量法	必須通過實驗（用合適的系統(tǒng)適用性方法和參考物質）說明該方法對于目標元素定量與藥典法等價。
（標準曲線法）	三個水平，每個濃度三份樣品	準確度	每個水平回收率均值70%-150%
		范圍：50%-150%
		標準溶液：用合適的參照物質，配制不同濃度含目標元素的溶液。
		測試樣品：在任何樣品前處理之前，向待測物中添加適量的參照物質。
	6份	精密度（重復性）	NMT20%（N=6）
		相同批號的待測物，取6個獨立的樣，加入適量參考物質，使目標元素達到指定濃度
	6份	耐用性	NMT25%（N=12）
		針對三個獨立因素進行重復性分析，考察下面因素或者組合
		不同天或不同儀器或不同分析人員
		專屬性	不得干擾檢測
		共存的其他成分（包括其他目標元素、基質成分）。
	至少6份樣品	定量限	基于響應值標準偏差或標準曲線斜率法。
		符合線性、精密度、準確度的最低濃度，
	至少5個濃度點，每個點測定3次	線性	線性相關系數(shù)r應不小于 0.990
		50%-150%

3元素雜質檢測-原子吸收

原子吸收光譜儀又稱原子吸收分光光度計，根據物質基態(tài)原子蒸汽對特征輻射吸收的作用來進行金屬元素分析。它能夠靈敏可靠地測定微量或痕量元素。儀器費用及檢測成本比ICP-MS/OES低，參照USP852相關規(guī)定，可接受標準如下表所示：

原子吸收方法驗證

驗證項	內容	可接受標準
準確度	對于I類分析或II類試驗，可通過使用添加已知元素濃度的適當基質進行回收率研究來確定準確度。也可接受的做法是將驗證中使用AA程序獲得的分析結果與已建立的分析程序的結果進行比較。在標準加入法中，準確度評估是基于最終截距濃度，而不是根據單個標準加入量計算的回收率。	原料藥分析和制劑分析的平均回收率為95.0%-105.0%，雜質分析的平均回收率為70.0%-150.0%。這些標準適用于整個預期范圍。
精密度	重復性	重復性（N=6）：原料藥含量測定RSD不超過5.0%，制劑含量測定RSD不超過5.0%，雜質分析RSD不超過20%。
	測量六個100%試驗濃度的獨立樣品溶液的濃度來評估?；蛘?，可以使用三個不同濃度的獨立樣品溶液的三個復制品。三種濃度應足夠接近，以便在濃度范圍內重復性恒定。如果這樣做，將三種濃度下的重復性集中起來，以便與驗收標準進行比較。如果用標準加入法驗證程序，則精度標準適用于最終實驗結果，而不是單個標準加入水平的精度。	中間精密度（N=12）：原料藥含量測定RSD不大于8.0%，藥品含量測定RSD不超過8.0%，雜質分析RSD不超過25.0%
	中間精密度
	不同日期、不同儀器、不同人員，通過改變至少兩種上述條件（總共12次測試）的任何組合中進行重復性試驗；
專屬性	可能存在的成分（包括任何基質成分）。	符合準確度要求
定量限	可以通過計算空白溶液的六次重復測量的NLT標準偏差，除以標準曲線的斜率，再乘以10，來估算定量限（QL）。	應能在相當于標準物50%的水平上準確地測定分析物。
	如果使用標準加入法驗證程序，則使用適用于試驗材料溶液的標準斜率。
	必須對用于估計QL濃度加標的代表性樣品基質制備的試驗溶液進行測量，以確認準確度。如果使用標準添加方法驗證程序，驗證標準適用于最終實驗結果，而不是單個標準添加水平的峰值恢復。
線性	濃度和吸光度之間的響應曲線由五種標準溶液制成，濃度包括試驗溶液的預期濃度。然后使用適當?shù)慕y(tǒng)計方法（如最小二乘回歸）對標準曲線進行評估。	相關系數(shù)（R），I類檢驗NLT 0.995，II類定量檢驗NLT 0.99
線性	對于不產生分析物濃度與AA響應之間線性關系的實驗，必須采用適當?shù)慕y(tǒng)計方法來描述分析響應。	相關系數(shù)（R），I類檢驗NLT 0.995，II類定量檢驗NLT 0.99
范圍	范圍是指樣品中包括分析物的高濃度和低濃度（量）之間的間隔，以證明分析程序具有適當?shù)木芏取蚀_度和線性度。通過滿足線性度、精度和精度要求來證明量程。	對于I類試驗，以100.0%為中心的驗收標準的驗證范圍為80.0%–120.0%。對于非輸入驗收標準，驗證范圍為低于下限10.0%，高于上限10.0%。對于含量均勻性，驗證范圍為70.0%–130.0%。對于II類試驗，驗證范圍涵蓋驗收標準的
范圍		50.0%-120.0%。
耐用性	包括但不限于樣品制備步驟和加熱程序，包括霧化保持時間或霧化溫度。當改變燃料和氧化劑氣體流量和燃燒器硬件時要小心，因為這可能會造成回火情況。

4包材密封性方法驗證

根據《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南》相關要求，注射劑應采用確定性方法如真空衰減法等對包裝材料的密封性進行評價，參照USP1207相關規(guī)定，可接受標準如下表所示

真空衰減法方法驗證

驗證項	可接受標準
系統(tǒng)適用性	取Master測試十次，結果均應為Pass，打開流量計后，結果應為Fail，在關閉流量計后，結果應為Pass。
檢測限	找出0%通過和100%失敗結果，檢測結果均為Fail
線性與范圍	線性方程（報告結果）
	相關系數(shù)平方R2>0.99
	在檢測限以上該方法可以檢測到泄漏。
準確度	能夠使不漏的樣品和微型流量計模擬的泄漏結果得到區(qū)分。
精密度	重復性：
	第一人（n=10）
	Cycle 1：絕壓最大值與最小值讀數(shù)≤10mbar；
	差壓最大值與最小值讀數(shù)≤15Pa；
	Cycle 2：絕壓最大值與最小值讀數(shù)≤2mbar；
	差壓最大值與最小值讀數(shù)≤15Pa；
	中間精密度
	第二人（n=10）和兩人（n=20）結果均滿足：
	Cycle 1：絕壓最大值與最小值讀數(shù)≤10mbar；
	差壓最大值與最小值讀數(shù)≤15Pa；
	Cycle 2：絕壓最大值與最小值讀數(shù)≤2mbar；
	差壓最大值與最小值讀數(shù)≤15Pa；
專屬性	能夠使不漏的樣品和5μm陽性樣品/開啟流量計（流量調至0.21cc/min）測試樣品的泄露結果得到區(qū)分。
耐用性	Cycle 2的測試時間調整為19.50sec	樣品結果應不泄露，用微型流量計模擬檢測限漏孔測試結果應檢測到泄漏。
	Cycle 2的測試時間調整為20.50sec

5基因毒警示結構檢測方法驗證

基因毒警示結構雜質限度較低，通常采用液相色譜質譜進行檢測，可接受標準該如何制定，個人認為應評估是否有基質效應，若無，參照《中國藥典》9101相關規(guī)定；若有，參照《中國藥典》9012生物樣品定量分析方法驗證指導原則及物料的屬性制定適當?shù)南薅取?/span>

基因毒警示結構雜質檢測可接受標準

驗證項目	可接受標準	可接受標準	備注
驗證項目	（無基質效應，9101）	（含基質效應，9012）	備注
離子選擇合理性	1.母離子選擇特征碎片離子	1.母離子選擇特征碎片離子	需要提供特征譜圖
離子選擇合理性	2.子離子需要給出裂解方式，并選擇最優(yōu)離子。	2.子離子需要給出裂解方式，并選擇最優(yōu)離子。	需要提供特征譜圖
選擇性	不得有干擾	當干擾組分的響應低于分析物定量下限響應的20%，并低于內標響應的5%時，通?？梢越邮?/span>
殘留	不涉及	高濃度樣品之后在空白樣品中殘留應不超過定量下限的20%，并且不超過內標5%，如有必要在高濃度樣品后注射空白樣品，然后分析下一個試樣樣品。
定量限	信噪比約為10；	即定量下限：
	峰面積RSD≤15.0%。	具有可接受的線性關系、準確度和精密度

檢測限	信噪比≥3	不涉及
標準曲線	相關系數(shù)≥0.990；	校正標樣回算的濃度一般應該在標示量的±15%以內，定量下限處應該在±20%以內	定量限至限度濃度1.5倍即可，LC-MS有時線性范圍較窄
標準曲線	報告殘差平方和。	校正標樣回算的濃度一般應該在標示量的±15%以內，定量下限處應該在±20%以內	定量限至限度濃度1.5倍即可，LC-MS有時線性范圍較窄
準確度	參照9101項下相關規(guī)定，定量限同一數(shù)量級，可適當放寬	批內：應在質控樣品標示量±15%范圍內，對于定量下限，應在標示量的±20%范圍內
準確度	參照9101項下相關規(guī)定，定量限同一數(shù)量級，可適當放寬	批間：同批內相關要求
精密度	參照9101項下相關規(guī)定，定量限同一數(shù)量級，可適當放寬，但不得過15%	批內：變異系數(shù)不得過15%，定量下限的變異系數(shù)不得超過20%
稀釋可靠性	不涉及	準確度和精密度在±15%之內
基質效應	不涉及	從6批基質計算的內標歸一化的基質因子的變異系數(shù)不得大于15%（低濃度和高濃度）
穩(wěn)定性	與0h比，變化值≤15%	與標示量比，不同濃度濃度均值與標示量的偏差應在±15%范圍內

6粒度檢測分析方法驗證

檢驗項目	驗證內容	接受標準
粒度分布（光散射法）		d(0.1) 和 d(0.9) ＞10um，NMT 15%
	重復性n=6	d(0.5) ＞10um，NMT 10%
		d(0.1) 和 d(0.9) ≤10um ，NMT 30%
		d(0.5) ≤10um，NMT 20%
	中間精密度n =12	參照重復性
	重現(xiàn)性n =12	參照重復性

七、參考文獻

[1] 2010版清潔驗證實施指南

[2] USP233/USP852/USP1207

[3] 2020版《中國藥典》

來源：藥事縱橫

不同類別藥物分析方法驗證可接受標準匯總

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