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納米制劑特異性的發(fā)現(xiàn)和摧毀人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，吸引研究人員制備了無數(shù)具有獨(dú)特理化性質(zhì)（比如粒徑，形態(tài)和表面性質(zhì)）的納米制劑，試圖實(shí)現(xiàn)多種多樣的生物和醫(yī)療功能?？梢园邢蚰[瘤部位的納米制劑，經(jīng)光照可以發(fā)熱從而殺死腫瘤細(xì)胞的無機(jī)納米制劑，包封各種顯影劑的納米制劑，在特定pH條件或酶催化下才會釋放藥物的納米制劑，同時具備診斷和治療功能的納米制劑等等。文獻(xiàn)表明這些納米制劑在體外（比如細(xì)胞）和體內(nèi)（比如小鼠模型）上都能發(fā)現(xiàn)和殺死腫瘤細(xì)胞，但真正應(yīng)用到臨床上的納米制劑卻非常少，這個問題引人深思。

Chan認(rèn)為問題的關(guān)鍵在于納米制劑遞送到腫瘤部位的效率太低。納米制劑只有遞送到腫瘤的病變細(xì)胞或組織達(dá)到一定濃度，才能發(fā)揮其治療或者診斷效果。然而納米制劑一旦被注射進(jìn)體內(nèi)，將同時面臨物理和生理層面的屏障（比如，擴(kuò)散、流動和剪切力、聚合、蛋白吸附、吞噬隔離和腎清除），這些因素都會影響納米制劑到達(dá)病變的靶組織或靶細(xì)胞。

為考察當(dāng)前納米制劑遞送到固體腫瘤部位的效率，Chan以“納米制劑遞送”為關(guān)鍵詞在SciFinder和谷歌學(xué)者數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行檢索，共確定了224篇文章（圖1的a和b）。通過對最近10年發(fā)表的文章進(jìn)行分析，可以了解到當(dāng)前納米制劑的研究進(jìn)展。在這些匯編研究中117篇文章中的數(shù)據(jù)被匯總在表格中，將這些數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化并通過一個“非隔間線性梯形分析模型”來計算納米制劑的遞送效率，“非隔間線性梯形分析模型”經(jīng)常被用來研究藥動學(xué)中的藥時曲線（AUC），在這里我們用來定量納米制劑在腫瘤部位的AUC，其中時間和濃度的信息最少有三個點(diǎn)（圖1,c），這一要求就將224篇文章中的107篇排除掉了。

更多的時間點(diǎn)能使AUC更精確，但只有很少的研究者會提供3個以上的時間點(diǎn)，Chan經(jīng)常聯(lián)系作者以獲取更多的信息來計算AUC。分析結(jié)果表明注射的納米制劑只有0.7%（中位數(shù)）能夠到達(dá)腫瘤部位，并且近10年來遞送效率沒有提高的趨勢（圖1，d）。這個結(jié)果表明假如給老鼠注射1000個納米粒，那么只有7個納米粒能夠到達(dá)老鼠的腫瘤部位。在這里使用中位數(shù)而不是算數(shù)平均值來表征遞送效率結(jié)果，是因?yàn)橛嬎阌玫臄?shù)據(jù)變異性很大，中位數(shù)能更好的說明真實(shí)情況。

從這些數(shù)據(jù)中可以看出一些趨勢（圖1，e-m）。首先，無機(jī)材料制備的納米制劑相比有機(jī)材料制備的納米制劑遞送效率更高（分別是0.8%和0.6%）。第二，粒徑小于100nm的納米制劑相比粒徑大于100nm的納米制劑遞送效率更高（分別是0.7%和0.6%）。第三，中性電荷（-10︿10mv）的納米制劑相比正電荷納米制劑（＞10mv）和負(fù)電荷納米制劑（＜-10mv）的遞送效率更高（分別是0.7%，0.6%和0.5%）。第四，主動靶向的納米制劑遞送效率優(yōu)于被動靶向的納米制劑（分別是0.9%和0.6%）。第五，棒狀納米制劑相比球形、平板狀和薄片狀的納米制劑遞送效率更高（分別是1.1%，0.7%，0.6%和0.9%）。最后，相比異位腫瘤模型，原位腫瘤模型的遞送效率更高。

只有0.7%的納米制劑能夠到達(dá)腫瘤部位，會造成什么樣的后果呢？納米制劑包封藥物有兩種方法，一種是藥物被包封在制劑內(nèi)部，另一種是藥物被包封在制劑表面。假設(shè)這兩種方法的包封率是一樣的，載藥量跟納米粒的半徑和體積成正比。假設(shè)用納米制劑（粒徑為60nm）包封分子量為500g/mol的抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物的IC50(半數(shù)抑制濃度)假設(shè)是1.0μm，納米制劑在腫瘤的遞送效率假設(shè)是1.0%，該納米制劑的載藥量假設(shè)為20%，那么為了使藥物在小鼠（假設(shè)體重20g）腫瘤部位（體積為0.5cm3）濃度達(dá)到IC50，需要注射1.2×1012個納米粒子，或者15.7mg·kg-1。

一般研究在小鼠身上注射藥物的量為10mg·kg-1，這個劑量在小鼠身上是可行的。然而如果想在人體身上達(dá)到同樣的治療效果，將這個劑量從小鼠放大到人身上，用體表面積計算注射劑量，就需要2.7×1014個納米粒（藥物被包封于納米制劑內(nèi)部），19mg·m-2或者6.4×1014個納米粒（藥物被包封于納米制劑表面），45mg·m-2。假設(shè)納米粒的濃度為5nM，換算成注射劑量就需要90ml(藥物被包封于納米制劑內(nèi)部)或213ml（藥物被包封于納米制劑表面）的注射體積。

如果我們想將遞送效率為1%的納米制劑應(yīng)用于臨床，需要解決很多難題。首先納米制劑的放大生產(chǎn)就不是一個簡單的事情，用于在小動物（比如小鼠模型）身上進(jìn)行學(xué)術(shù)研究的少量納米制劑，其合成制備是容易的。但大規(guī)模合成制備納米制劑時，納米制劑的質(zhì)量和功能可能會受到影響（例如，形成共聚體，粒徑范圍，粒徑性狀）。

第二，用于病人常規(guī)治療使用的納米制劑，因?yàn)樾枰牧糠浅６?，其價格可能會非常昂貴。

第三，納米制劑需要相對較高的注射量，可能會限制其在臨床上的應(yīng)用。對納米制劑進(jìn)行濃縮可能會破壞其膠體穩(wěn)定性，造成不可逆的聚合，或是縮短其保質(zhì)期。

另外，因?yàn)槭Ｓ?9%的納米制劑不能到達(dá)腫瘤組織，高劑量的納米制劑增加了發(fā)生毒副作用的風(fēng)險。最后，用于腫瘤細(xì)胞的工程納米制劑和用于亞細(xì)胞靶向的納米制劑，其劑量和制備費(fèi)用可能會更高。解決以上問題的關(guān)鍵就是提高納米制劑的遞送效率，假如納米制劑的遞送效率能從1%升高到10%，納米制劑的注射體積就可以從90ml降低到9ml。

這個結(jié)果嚴(yán)重打擊了研究者的信心，隨后還是在這個雜志McNeil發(fā)表文章進(jìn)行反駁。他認(rèn)為用在腫瘤部位蓄積納米制劑的多少來評價納米制劑是否成功，這種評價方法是不正確的。

McNeil表示，在納米技術(shù)表征實(shí)驗(yàn)室他已經(jīng)對超過150種納米制劑的臨床前藥代動力學(xué)和毒理學(xué)進(jìn)行過研究。研究結(jié)果表明“蓄積在腫瘤部位的納米制劑”這個參數(shù)不能準(zhǔn)確反映納米制劑的臨床效果，并且FDA也不認(rèn)可這個說法。相比chan比較納米制劑在腫瘤部位蓄積的多少，納米制劑包載的活性成分（也就是API，藥物）才是更合適的評價指標(biāo)。

傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)參數(shù)，比如達(dá)峰時間（Cmax）、清除率（CL）、消除半衰期（t1/2）和分布體積（Vd），就能夠很好的評價納米制劑中API的治療效果，比如說API的Cmax就能說明藥物濃度是否達(dá)到殺死體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的劑量。納米制劑中的API有幾種存在形式，被包封在納米制劑中，游離或與蛋白結(jié)合，其中只有游離的API才能殺死腫瘤細(xì)胞。而Chan僅評價納米制劑在腫瘤部位的蓄積量，忽視了很多重要的藥代動力學(xué)參數(shù)。另外，Chan計算納米制劑遞送效率的有些數(shù)據(jù)也是錯誤的。納米藥物在腫瘤部位蓄積肯定是重要的，但用經(jīng)典的藥代動力學(xué)計算納米制劑的遞送效率是不合適的。

脂質(zhì)體制劑（Doxil）就是一個很好的例子。雖然腫瘤部位能檢測到的Doxil不足1%，但在腫瘤部位的多柔比星濃度已經(jīng)是普通多柔比星制劑的好幾倍。臨床上，Doxil在體內(nèi)的半衰期是普通多柔比星制劑的5倍，清除率則慢了3個數(shù)量級，同時毒副作用也降低了很多。Doxil的例子表明納米制劑能夠很好的改善藥物的Pk和毒副作用，但目前為止為什么我們還沒有看到哪種納米制劑能夠顯著提高患者的生存率呢？這是因?yàn)楝F(xiàn)在大部分納米制劑包載的藥物都是沒有專利保護(hù)的細(xì)胞毒類藥物（為了減少監(jiān)管風(fēng)險），盡管做成了納米制劑，腫瘤細(xì)胞對其包載的API早就有了耐藥性。只要納米制劑中的API還是老藥，就別想做成納米制劑后療效有多大的提升。據(jù)說醫(yī)藥工業(yè)正在將有潛力的新藥做成納米制劑，我們可以期待它們在臨床2期和3期的表現(xiàn)。

Chan說目前抗腫瘤納米制劑在臨床上沒有重大進(jìn)展，這種說法是不準(zhǔn)確的。2016年8月5號我們以“納米?；蛑|(zhì)體或膠束”為關(guān)鍵詞在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上進(jìn)行檢索，相關(guān)研究有500多項(xiàng)，并且其中的25%在3期臨床研究階段。Celator制藥公司的CPX-351 (VYXEOS)，將阿糖胞苷和柔紅霉素制備成復(fù)方納米制劑，患者的平均生存期達(dá)到了9.56個月，而對照組生存期最長的僅為5.95個月；與兩種傳統(tǒng)療法相比，患者死亡風(fēng)險下降了31%之多。爵士制藥（JAZZ）已經(jīng)計劃用15億美元收購Celator。

總之，納米制劑的目標(biāo)是改善患者的治療效果?，F(xiàn)在的納米制劑已經(jīng)能夠改善藥物Pk，降低藥物毒副作用。單純用納米制劑遞送效率評價納米制劑是不合適的。

真理越辯越明，繼續(xù)在這個雜志，Chan回應(yīng)了McNeil。

McNeil對我們文章提出了批評，他的主要論據(jù)是“納米制劑有超過500項(xiàng)的臨床研究，其中25%在3期臨床研究階段”。這些數(shù)字第一眼看上去令人印象深刻，似乎納米制劑在臨床醫(yī)學(xué)上已經(jīng)了取得重大進(jìn)展。

我們對McNeil以“納米?；蛑|(zhì)體或膠束”為關(guān)鍵詞在Clinicaltrials.gov的檢索結(jié)果進(jìn)行了分析，一共有582項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行。然而讓我們驚訝的是其中的339項(xiàng)研究根本沒有使用納米制劑，雖然這399項(xiàng)研究中至少含有“納米?；蛑|(zhì)體或膠束”中的一個關(guān)鍵詞，出現(xiàn)這種情況我們也不能理解。

真正“納米?；蛑|(zhì)體或膠束”的有關(guān)臨床研究只有243項(xiàng)，其中42項(xiàng)（17%）3期臨床研究，3項(xiàng)（1%）4期臨床研究，而且3項(xiàng)臨床4期研究所治療的都是液體腫瘤，而不是實(shí)體瘤。我們之前所討論的都是實(shí)體瘤，不是液體腫瘤。另外，75%的臨床研究中所使用的藥物都是FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)很多年的了。La-Beck和他的同事做的一項(xiàng)薈萃分析表明14項(xiàng)正在進(jìn)行臨床研究的脂質(zhì)體制劑，其相比普通制劑雖然在小鼠身上有優(yōu)勢，但在臨床上并無優(yōu)勢。McNeil認(rèn)為納米制劑臨床療效不好的原因是因?yàn)榧{米制劑包載的都是老藥，納米制劑包載新藥就能發(fā)揮很好的效果，但如果是那樣的話納米技術(shù)還有什么用？

McNeil說爵士制藥（JAZZ）準(zhǔn)備用15億美元收購Celator，證明納米制劑研究領(lǐng)域的成功。按照他的邏輯，我們可以說這個研究領(lǐng)域已經(jīng)失敗透了，因?yàn)槭〉墓适卤瘸晒Φ墓适露嗵唷?007年Merck用11億美元收購Sirna Therapeutics，當(dāng)時市場上還沒有siRNA藥物，但Merck隨后又以1.75億美元將Sirna Therapeutics賣給Alnylam，損失高達(dá)9.25億美元。財務(wù)上的損失并不能說明SiRNA遞送就是空中樓閣，因?yàn)楫?dāng)時失敗的原因有很多可能。當(dāng)年flagship公司在BIND Therapeutics fail上的失敗，打擊的不僅是公司，投資者，還有整個領(lǐng)域的研究者。如果Celator（現(xiàn)在是爵士公司）能將它的技術(shù)運(yùn)用于普通病人的治療，那么整個領(lǐng)域的研究人員都會為它歡呼！因?yàn)檫@樣才代表這個領(lǐng)域的成功！而Celator的成功很大程度上是因?yàn)樗x擇的目標(biāo)疾?。ㄒ后w腫瘤），納米制劑設(shè)計或其它因素。

McNeil說用Pk來評價納米制劑是不合適的。我們的調(diào)查研究表明很少有研究人員在他們的文章中說明藥物的Pk，可能是因?yàn)镻k測量的是藥物在血漿中的濃度。從納米制劑的角度來講，測量藥物的Pk是有爭議的。比如說，包載在脂質(zhì)體中的阿霉素不會發(fā)揮藥效，此時阿霉素的Cmax能說明什么?？鼓[瘤納米制劑研究的重點(diǎn)是納米制劑，不是藥物，因此研究人員關(guān)注的是納米制劑在腫瘤部位的蓄積程度。我們用已發(fā)表的數(shù)據(jù)分析納米制劑在腫瘤部位的遞送效率，為該領(lǐng)域的研究人員提供了一個比較標(biāo)準(zhǔn)。任何研究人員都可以對我們的原始數(shù)據(jù)重新分析，我們的原始數(shù)據(jù)在補(bǔ)充材料里有138頁。為了評價納米制劑的臨床療效，必須有一個適當(dāng)?shù)脑u價方法，當(dāng)前并沒有一個標(biāo)準(zhǔn)方法，F(xiàn)DA也還未對納米制劑建立起一個監(jiān)管框架。

究竟用納米制劑包載的API還是納米制劑本身來評價納米制劑，大佬們的爭論暫告一段落。但對于McNeil說用傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)參數(shù)評價納米制劑中的API，小編有自己的看法，之前藥事縱橫上的一篇文章“FDA專家3個案例分享：等效源于設(shè)計(EbD)”表明傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)參數(shù)不能正確評價復(fù)雜制劑。另外Doxil的發(fā)明人也曾寫過一篇文章“Pharmacokinetics, efficacy and toxicity of different pegylated liposomal doxorubicin formulations in preclinical models: is a conventional bioequivalence approach sufficient to ensure therapeutic equivalence of pegylated liposomal doxorubicin products?”，在這片文章里，作者也認(rèn)為血漿藥物濃度不能真實(shí)反映納米制劑的抗腫瘤效果。

納米制劑的研究任重而道遠(yuǎn)，還有很多的困難需要我們克服。

參考文章

1. Analysis of nanoparticle delivery to tumours

2. Evaluation of nanomedicines: stick to the basics

3. Reply to ‘‘Evaluation of nanomedicines: stick to the basics’’

4. 藥理毒理學(xué)部納米藥物安全性評價專題討論會總結(jié)。http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312586