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2020年3月2日，美國線上檢測機(jī)構(gòu)Valisure在二甲雙胍藥物中檢測出二甲基亞硝基（NDMA）基因毒性雜質(zhì)，向FDA發(fā)出公民請?jiān)福笳倩囟纂p胍。

 

2019年10月，雷尼替丁被FDA官方檢測出含NDMA，引發(fā)全球制藥廠家的大規(guī)模召回。

 

2020年4月1日，F(xiàn)DA官方要求所有雷尼替丁藥物在美國撤市，原因是雷尼替丁被發(fā)現(xiàn)在儲存過程中NDMA會(huì)逐漸的增加，增加了患者的使用風(fēng)險(xiǎn)。這是目前官方對含基因毒性雜質(zhì)藥物最嚴(yán)厲的行動(dòng)。

 

面對市場上的化學(xué)藥品不斷被曝露存在亞硝胺類雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼加強(qiáng)了對該類雜質(zhì)在藥品中的控制。

 

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的概念

 

藥品研發(fā)中所獲得的信息是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)。產(chǎn)品的質(zhì)量無法通過檢測賦予，而是通過設(shè)計(jì)賦予。在產(chǎn)品研發(fā)和生命周期的管理中，原料藥和制劑的工藝和處方的變化被視為獲取新知識的機(jī)會(huì)，從而進(jìn)一步支持設(shè)計(jì)空間的建立。同樣，失敗的實(shí)驗(yàn)中獲得的知識也是非常有用的。

 

對原輔物料特性、包裝容器、工藝路線及工藝參數(shù)的篩選研究，通過其波動(dòng)來評價(jià)其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，從而加強(qiáng)對產(chǎn)品性能知識的了解。

 

藥品的研究策略因公司和產(chǎn)品不同，研發(fā)的步驟和范圍也各不相同。研究者可以根據(jù)以往的研究經(jīng)驗(yàn)，也可以根據(jù)系統(tǒng)性的研究方法（即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）進(jìn)行藥品的研究（表1）。

 

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是在藥品的生命周期中，整合已有知識以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究結(jié)果，運(yùn)用知識管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行藥品的開發(fā)。

 

表1：藥品研發(fā)的不同方案

 

 

 

方面	傳統(tǒng)研發(fā)方案	系統(tǒng)性研發(fā)方案
		（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）
總體藥品研發(fā)	主要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)制定	對物料屬性和工藝參數(shù)與藥品CQA間關(guān)系的系統(tǒng)化、相關(guān)機(jī)理的理解
	研究通常一次只針對一個(gè)變量	通過多元實(shí)驗(yàn)來理解產(chǎn)品和工藝
		建立設(shè)計(jì)空間
		利用PAT工具
生產(chǎn)工藝	固定的	在設(shè)計(jì)空間內(nèi)可調(diào)節(jié)
	驗(yàn)證主要以最初全規(guī)模批次為基礎(chǔ)	在生命周期內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，更理想的是采用持續(xù)性工藝確認(rèn)
	注重優(yōu)化和重現(xiàn)性	注重控制策略和穩(wěn)健性
		采用統(tǒng)計(jì)學(xué)過程控制方法
工藝控制	進(jìn)行過程中檢驗(yàn)主要是為了決定工藝是否繼續(xù)	采用PAT工具，并結(jié)合適當(dāng)?shù)那梆伩刂坪头答伩刂?/span>
	離線分析	工藝操作支持批準(zhǔn)后的持續(xù)改進(jìn)
產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)	作為主要的控制方式	作為總體質(zhì)量控制策略的一部分
	以注冊時(shí)的批次數(shù)據(jù)為依據(jù)	以所需產(chǎn)品性能及相關(guān)支持?jǐn)?shù)據(jù)為依據(jù)
控制策略	主要通過中間體、過程中物質(zhì)和成品檢驗(yàn)控制藥品質(zhì)量	在充分了解產(chǎn)品和工藝的基礎(chǔ)上，通過風(fēng)險(xiǎn)控制策略確保產(chǎn)品質(zhì)量
		質(zhì)量控制向上游移動(dòng)，有進(jìn)行實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)或減少成品檢驗(yàn)的可能性
生命周期	被動(dòng)的（解決問題，采取紀(jì)正措施）	預(yù)防措施
		鼓勵(lì)持續(xù)改進(jìn)

 

亞硝胺雜質(zhì)產(chǎn)生的原因

 

根據(jù)ICH M7指南，N-亞硝胺基毒雜質(zhì)屬于“關(guān)注隊(duì)列”類雜質(zhì)，毒理學(xué)閾值（TTC）不再適用于這類雜質(zhì)的限度控制。這類雜質(zhì)的限度制定有兩種方式：一種參考具體法規(guī)的限度；另一種是根據(jù)具體雜質(zhì)的毒理學(xué)TD50值進(jìn)行計(jì)算得到。

 

NMPA發(fā)布了《亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿，為藥物中這類雜質(zhì)的研究提供了技術(shù)指南。以下簡稱“原則”。

 

“原則”的適用范圍是對注冊申請上市的化學(xué)藥物和已上市的化學(xué)藥物提供亞硝胺雜質(zhì)控制的技術(shù)指導(dǎo)。在藥品的全生命周期內(nèi)，即藥品從研發(fā)到臨床，到上市，直到退市前，都需要進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)的管理與控制。

 

亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生根本原因有三個(gè)：工藝產(chǎn)生、污染導(dǎo)致和降解產(chǎn)生。在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其它亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

 

仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì)；酰胺類溶劑（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。

 

亞硝化試劑可能引入的來源：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)（如:疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。

 

原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實(shí)例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

 

某些藥物本身會(huì)降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會(huì)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

 

亞硝胺雜質(zhì)的控制策略

 

亞硝胺雜質(zhì)控制的策略可采用避免、清除和控制，使用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design）理念，從原料藥的合成工藝入手，包括各物料的生產(chǎn)商管理，物料生產(chǎn)與回收工藝的系統(tǒng)評估，建立詳細(xì)的過程控制策略。

 

ICH M7指南中控制方法3和4使用了QBD的理念，是基于對于原料藥和制劑產(chǎn)品性質(zhì)的理解，以及產(chǎn)品的工藝?yán)斫夂碗s質(zhì)清除因子的掌握。利用中控分析數(shù)據(jù)或科學(xué)原理用于雜質(zhì)殘留的風(fēng)險(xiǎn)評估，支持中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于可接受限度，或者在整個(gè)工藝過程中不設(shè)定基毒雜質(zhì)的可接受限度。

 

在這兩種方法中，對產(chǎn)品的理解和工藝的科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估非常關(guān)鍵。

 

原料藥中亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評估

 

理論上講，所有原料藥都存在N-亞硝胺類雜質(zhì)或被N-亞硝胺類雜質(zhì)污染的風(fēng)險(xiǎn)，因此引入質(zhì)量管理的風(fēng)險(xiǎn)評估，說明API中亞硝胺雜質(zhì)的引入或者被污染的風(fēng)險(xiǎn)程度有多大，將亞硝胺雜質(zhì)的控制納入日常管理是非常有必要的。

 

評估的優(yōu)先程度

 

風(fēng)險(xiǎn)評估需要優(yōu)先關(guān)注每日劑量、治療周期、治療適應(yīng)癥和接受治療的患者數(shù)量。因素不同，關(guān)注優(yōu)先程度不同，如表2。

 

表2：風(fēng)險(xiǎn)評估的優(yōu)先級別

 

 

 

程度	優(yōu)先	次優(yōu)先
1	商業(yè)原料藥	用于臨床試驗(yàn)的原料藥
2	多用途設(shè)備生產(chǎn)	專用設(shè)備
3	暴露于亞硝化試劑的多功能設(shè)備生產(chǎn)	不含多功能設(shè)備生產(chǎn)
4	原料藥	中間體、起始物料
5	在生產(chǎn)的原料	已不在生產(chǎn)但在市的API
6	銷往監(jiān)管當(dāng)局要求風(fēng)險(xiǎn)評估	其它無法規(guī)要求的市場
7	基于工藝本身評估含有含胺、硝基基團(tuán)	不含胺、硝基基團(tuán)的工藝

 

起始物料的評估

 

在起始物料的風(fēng)險(xiǎn)評估管理上，需要考慮到：

 

初始物料是用于API合成的早期還是后期；在后面工藝步驟中是否可以將潛在的雜質(zhì)清除；化學(xué)反應(yīng)工藝的類型和條件是什么；當(dāng)原料用于API合成的后期階段并且不重結(jié)晶時(shí)，需要評估潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

 

評估的內(nèi)容和邊界

 

風(fēng)險(xiǎn)評估的內(nèi)容包括但不限于下面因素：

起始物料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)參數(shù)、水、設(shè)備的交叉污染和清潔工藝、蒸氣和溶劑外的清潔劑、消耗品、氮?dú)夂蛢?nèi)包裝等。

在風(fēng)險(xiǎn)評估中，要清楚API中亞硝胺的存在屬于常規(guī)性還是意外性的，因此應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)評估邊界進(jìn)行定義。下面標(biāo)準(zhǔn)可以借鑒與參考：

涉及關(guān)鍵物料使用（例如亞硝酸鈉和仲胺）的合成步驟數(shù)；假設(shè)所有亞硝酸鹽和胺都轉(zhuǎn)化為亞硝胺，計(jì)算理論值；潛在亞硝胺形成后的合成步驟數(shù)：是否能夠清除形成的潛在雜質(zhì)。

 

評估的結(jié)果和生命周期

 

常規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)評估工具有FEMA，將不同的分?jǐn)?shù)分配給各種風(fēng)險(xiǎn)，通過問卷形成確定風(fēng)險(xiǎn)方向。

 

只有在確定風(fēng)險(xiǎn)之后，才應(yīng)做出進(jìn)行分析測試的決定，并且可以明確地確定相關(guān)的測試策略。在進(jìn)行任何分析測試之前，進(jìn)行ICH M7評估也是一個(gè)有用的步驟。

 

風(fēng)險(xiǎn)評估是一份實(shí)時(shí)文件，當(dāng)獲得有關(guān)API的新知識或工藝變更時(shí)，可能需要重進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估并更新文件。

 

基于風(fēng)險(xiǎn)評估的亞硝胺雜質(zhì)水平，應(yīng)定義具體的檢測頻率或其它控制措施，確保雜質(zhì)水平可控，并低于產(chǎn)品生命周期內(nèi)的可接受限度。

 

案例分析

 

纈沙坦原料藥的生產(chǎn)工藝中四氮唑雜環(huán)的形成是工藝的難點(diǎn)。原有工藝存在轉(zhuǎn)化率低、“三廢”產(chǎn)生量大、異構(gòu)體雜質(zhì)水平波動(dòng)等問題。研究人員以價(jià)廉易得的疊氮鈉代替昂貴的疊氮三烴基錫，但在芳香溶劑中存在溶解度不佳的情況，故采用溶劑DMF。這樣溶解度提高，反應(yīng)速率加快，反應(yīng)溫度降低，反應(yīng)也更趨于安全。改進(jìn)后的工藝( 圖1)，轉(zhuǎn)化率提高約30％，“三廢”產(chǎn)生量降低約30％，異構(gòu)體雜質(zhì)也得到了有效控制。但改用DMF(溶劑中可能含有二甲胺雜質(zhì))， 以及隨后用亞硝酸淬滅、調(diào)酸處理，可能引入基因毒性雜質(zhì)NDMA。

圖1：關(guān)鍵步驟使用NaN3/DMF改進(jìn)和優(yōu)化的纈沙坦（3）工藝

如何既保留采取DMF、疊氮鈉工藝，又效快速安全地制備四氮唑的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)又克服NDMA雜質(zhì)帶來的危害呢？最合理的策略就是將產(chǎn)生NDMA的化學(xué)步驟放在整個(gè)合成工藝的上游部分，給下游的后處理和控制帶來更多的機(jī)會(huì)。德國的Ackermann和日本的Seki分別綜述了利用Ru催化進(jìn)行C-H 活化，不經(jīng)過經(jīng)典的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，直接進(jìn)行C-H 芳基化，非常合理有效地制備得到了纈沙坦( 圖2)。

圖2：Ru催化的C-H芳基化用于合理合成纈沙坦（3）

 

結(jié)束語

 

一般來說，合成一種API平均需要工序6個(gè)步驟，工藝路線中也常會(huì)用到活性中間體，如烷基鹵化物、酰氯、芳香胺等。這些活性中間體都有可能產(chǎn)生GTI。因此采取避免的策略在實(shí)際工作中很難操作。這就要求在整個(gè)工藝中使用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的策略，深刻理解合成反應(yīng)機(jī)理，合成工藝的制定過程中將GTI產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)考慮進(jìn)去。對產(chǎn)生GTI雜質(zhì)的步驟控制在合理區(qū)間，識別和判斷反應(yīng)過程中是否會(huì)產(chǎn)生GTI，建立靈敏的分析方法和基于分析數(shù)據(jù)和科學(xué)原理的控制策略。

 

參考文獻(xiàn)：

1．ICH Q8 藥物研發(fā)

2．《亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿，2020.1.8

3. 歐洲原料藥協(xié)會(huì)（APIC）發(fā)布了最新“API中存在N-亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)評估補(bǔ)充指南”，2020.2.29

4．藥物研發(fā)中基因毒性雜質(zhì)的控制策略與方法探索進(jìn)展，張霽，2018.