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前情簡(jiǎn)述

 

近年來(lái)，有一個(gè)名詞頻頻出現(xiàn)在人們視野——PM2.5(英文名稱：FineParticular matter)，系指環(huán)境空氣中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于或等于2.5微米的顆粒物。由于其較高的表面活性使其表面容易附積更小的有害物質(zhì)與此同時(shí)較小的粒徑可以使其長(zhǎng)期懸浮于空氣當(dāng)中。自然界以及人類的一系列活動(dòng)都會(huì)產(chǎn)生PM2.5顆粒，我國(guó)的一些區(qū)域深受其影響，給當(dāng)?shù)厝说纳钯|(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。當(dāng)其在空氣中的濃度越高時(shí)所代表的空氣質(zhì)量就會(huì)越差，為何會(huì)有如此論斷，系基于對(duì)人體呼吸系統(tǒng)的理解發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小于2.5微米時(shí)這類細(xì)顆粒容易伴隨著人的吸氣過(guò)程進(jìn)入肺內(nèi)進(jìn)而沉積在肺部引發(fā)一系列病變。本文則是將上述PM2.5更換為藥物顆粒，從設(shè)計(jì)目的、體內(nèi)吸收過(guò)程、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)重點(diǎn)以及國(guó)內(nèi)外法規(guī)等方面來(lái)簡(jiǎn)要闡述以肺部為主要吸收環(huán)境的藥物遞送系統(tǒng)。

 

基礎(chǔ)知識(shí)——干粉吸入制劑

 

干粉吸入劑（DryPowder Inhaler）又名吸入粉霧劑，是將一種或多種微粉化藥物與載體組成粉體混合物灌裝儲(chǔ)存于膠囊或泡囊當(dāng)中，經(jīng)特殊給藥裝置處置之后伴隨著吸氣過(guò)程產(chǎn)生的氣溶膠實(shí)現(xiàn)藥物的肺內(nèi)沉積進(jìn)而發(fā)揮藥物治療作用的一類新型制劑；干粉吸入劑設(shè)計(jì)初期主要應(yīng)用于哮喘、慢性肺阻塞、肺部感染等肺部疾病的靶向治療，經(jīng)臨床使用價(jià)值的不斷肯定該技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成為以肺部為給藥環(huán)境實(shí)現(xiàn)全身治療作用的藥物傳遞系統(tǒng)。

 

基礎(chǔ)知識(shí)——呼吸系統(tǒng)

 

DPI是基于口腔吸入的給藥劑型，只有從呼吸的生理機(jī)理上理解藥物的吸入過(guò)程才能實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品的深刻理解。

 

呼吸過(guò)程簡(jiǎn)述：吸氣時(shí)，伴隨著的胸腔張肺內(nèi)壓強(qiáng)減小，基于此壓差空氣被吸入肺部，對(duì)于DPI而言在此壓差下形成氣溶膠實(shí)現(xiàn)藥物的肺內(nèi)沉積（一般情況下，該壓差大約為4kPa）；呼氣時(shí)，胸腔收縮、肺內(nèi)壓強(qiáng)增大，大于外部壓強(qiáng)進(jìn)而使肺內(nèi)氣體排出，對(duì)于空氣動(dòng)力學(xué)粒徑較小的顆粒在吸氣過(guò)程中不易沉降在肺內(nèi)故而伴隨著呼氣過(guò)程外出體外。

 

基于對(duì)呼吸過(guò)程的理解以及成像技術(shù)的支持，確定了空氣動(dòng)力學(xué)粒徑與體內(nèi)沉降部位的一系列關(guān)系。

呼吸系統(tǒng)	沉降粒度范圍
咽喉部位及其以上	約≥5μm
氣管（主支氣管）	約3~5μm
次級(jí)支氣管	約2~3μm
支氣管末端	約1~2μm
肺泡	約0.5~1μm

 

空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小于0.5μm的細(xì)顆粒一般會(huì)伴隨著呼氣過(guò)程排出。

 

基于對(duì)上述過(guò)程的理解，開(kāi)發(fā)出了ACI、NGI、MSLI等一系列模擬體內(nèi)DPI沉降的儀器。

該類設(shè)備的工作原理簡(jiǎn)述為在一定流速以及壓差條件下氣溶膠在不同孔徑的級(jí)段內(nèi)發(fā)生撞擊并產(chǎn)生沉降進(jìn)而區(qū)分出不同的空氣動(dòng)力學(xué)粒度顆粒進(jìn)而關(guān)聯(lián)體內(nèi)吸收部位的沉降；基于設(shè)備的設(shè)計(jì)機(jī)理只能近似的模擬體內(nèi)的吸入過(guò)程（例如制劑體內(nèi)的吸入過(guò)程是一個(gè)在一定潮氣環(huán)境中的壓差遞減的吸入過(guò)程而上述設(shè)備常提供一個(gè)均衡的壓差）；然而對(duì)于仿制制劑的開(kāi)發(fā)而言該類設(shè)備提供了非常好的體外評(píng)價(jià)基礎(chǔ)。

 

DPI開(kāi)發(fā)

 

基于對(duì)上述體內(nèi)吸入過(guò)程的理解，吸入制劑的開(kāi)發(fā)的重中之重則為如何實(shí)現(xiàn)適量藥物在肺內(nèi)的沉積進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療作用，而對(duì)于吸入仿制制劑的開(kāi)發(fā)而言實(shí)現(xiàn)藥物在呼吸系統(tǒng)各部位的等量沉積是保證治療等效的重要基礎(chǔ)。顯然，吸入制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性除了常規(guī)制劑含量、有關(guān)物質(zhì)等之外還包括APSD（AerodynamicParticle size Distribution）以及DDU(Delivered DoseUniformity)等其特有的質(zhì)量屬性。吸入制劑終產(chǎn)品的獲得是一系列開(kāi)發(fā)項(xiàng)目綜合作用的結(jié)果。主要影響因素包括配方、生產(chǎn)工藝、吸入裝置以及包裝密封系統(tǒng)，具體研究細(xì)節(jié)方面問(wèn)題希望同行多多交流。

吸入制劑的開(kāi)發(fā)涉及產(chǎn)品的多個(gè)維度，然最核心的維度此處筆者可簡(jiǎn)述為：吸入制劑的開(kāi)發(fā)的核心是對(duì)藥物分散、再吸附、再分散的過(guò)程理解；是對(duì)一系列力學(xué)平衡的過(guò)程的理解（主要包括原料與原料之間的內(nèi)聚力以及原料與載體之間的粘附力的平衡，基于此平衡的達(dá)成會(huì)引入靜電力、范德華力、表面張力以及毛細(xì)管力等影響因素，故而任何配方開(kāi)發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)、裝置開(kāi)發(fā)以及包裝系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)都需以此為指導(dǎo)）。

 

本文多次提到空氣動(dòng)力學(xué)粒度這一概念，眾所周知此概念并非指激光衍射法或顯微鏡方法測(cè)定的物理尺寸，實(shí)質(zhì)上該粒度與物理尺寸和物理密度兩者綜合相關(guān)，故而在實(shí)際研發(fā)當(dāng)中出現(xiàn)D90內(nèi)控需在很小粒度之下時(shí)切勿大驚小怪。

 

國(guó)內(nèi)外法規(guī)對(duì)比

 

我國(guó)15版藥典較10版藥典在吸入制劑的相關(guān)檢測(cè)方面有了較大的提高，然而與EP以及USP在相關(guān)項(xiàng)目的檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)上依然存在一定差異。主要對(duì)比如下：

 

中國(guó)藥典

 

歐洲藥典

 

美國(guó)藥典

 

生物等效性研究的要求

 

我國(guó)尚未頒布關(guān)于吸入制劑生物等效性方面的評(píng)價(jià)方法，下文簡(jiǎn)要敘述EMA以及FDA對(duì)吸入制劑生物等效性方面的主要要求細(xì)則。EMA和FDA關(guān)于吸入制劑生物等效性研究方面各自持有不同的審評(píng)理念，這種差異主要體現(xiàn)為EMA認(rèn)為體外評(píng)價(jià)的靈敏度高于體內(nèi)評(píng)價(jià)故而當(dāng)仿制產(chǎn)品達(dá)到體外APSD等的一致即可滿足等效性要求，F(xiàn)DA依然本著最科學(xué)的審評(píng)態(tài)度，生物等效必須建立在生物等效的研究之上。

 

EMA體外一致即可滿足生物等效性的具體要求：

 

1. 藥學(xué)一致（劑型、劑量、非活性組分）

 

2. 目標(biāo)遞送劑量一致（T/R,±15%）

 

3. 對(duì)于DPI裝置吸入氣流阻力一致（T/R,±15%）

 

4. 吸入足夠量體積時(shí)確?；钚晕镔|(zhì)肺內(nèi)沉積量一致（T/R,±15%）

 

5. 每組或每級(jí)中的APSD分布一致（T/R,±15%）

 

若上述等效性不能建立則可進(jìn)行肺內(nèi)沉積相似性研究，沉積相似則等效性建立；若肺內(nèi)沉積相似性不能建立則可進(jìn)行臨床以及藥效學(xué)相似性研究，若建立則相似，若不能建立則“放棄治療”。

 

FDA生物等效性要求：

 

要求仿制藥需要證明與參比制劑具有相似的有效性和安全性，包括：裝置等效、體外等效、PK等效以及PD/TE等效。

 

筆者雜談

 

近年來(lái)FDA所批準(zhǔn)DPIs大多是基于NDA進(jìn)行批準(zhǔn)，對(duì)于該類制劑的仿制開(kāi)發(fā)已然成了眾多藥企的掘金之處。吸入制劑由于其較低的劑量以及對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的高要求使得該類制劑開(kāi)發(fā)具有較高的硬件要求，國(guó)內(nèi)已有眾多企業(yè)在該劑型仿制領(lǐng)域內(nèi)取得了一定的成績(jī)，筆者看來(lái)在該類劑型的仿制藥開(kāi)發(fā)方面國(guó)內(nèi)依然處于摸石頭過(guò)河階段，對(duì)于以創(chuàng)新型制劑開(kāi)發(fā)的企業(yè)而言吸入制劑或可是一個(gè)較好的選擇。

 

然筆者亦處于摸索階段、經(jīng)驗(yàn)亦有限，文中不知之處還望同行批評(píng)指正。

 

參考資料

1.Regulatory Perspetives on Implementing QbD for MDIs and DPIs

2.Guidance for Industry Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI)  Drug Product document

3.CPMP points to consider on the requirements for clinical Documentation for orally Inhaled Product(OIP) CPMP/EWP/4151/00