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今日，藥審中心發(fā)布《中藥生物效應(yīng)檢測研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，全文如下

中藥生物效應(yīng)檢測研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

一、概述

生物效應(yīng)檢測是利用藥物對試驗系所產(chǎn)生的生物效應(yīng)，以生物統(tǒng)計為工具，運(yùn)用特定的實驗設(shè)計，測定藥物有效性、安全性的一種方法，從而達(dá)到評價藥品質(zhì)量的作用。

中藥具有多成份、多靶點(diǎn)，整體發(fā)揮作用等特點(diǎn)。目前以指標(biāo)性成份檢測為主的質(zhì)量控制方法與藥品              的有效性和安全性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，難以充分反映藥品的整體質(zhì)量，需研究探索反映中藥有效性、安全性及整體質(zhì)量的控制方法。生物效應(yīng)檢測能夠彌補(bǔ)指標(biāo)性成份檢測的不足，與現(xiàn)有方法互為補(bǔ)充。

為鼓勵探索研究中藥生物效應(yīng)檢測方法，完善中藥質(zhì)量控制體系，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和中醫(yī)藥研究的不斷深入，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善。

二、基本原則

（一）體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn)，反映有效性和安全性

生物效應(yīng)檢測研究應(yīng)盡可能體現(xiàn)中藥多成份、多靶點(diǎn)、多功效及整體作用等特點(diǎn)，反映中藥的有效性、安全性和質(zhì)量一致性。由于中醫(yī)的病證、癥候及中藥的功效難以用單一指標(biāo)表達(dá)，開展中藥生物效應(yīng)檢測研究時，應(yīng)盡可能考慮采用多個指標(biāo)進(jìn)行研究，可通過加權(quán)擬合使其成為具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的評價指標(biāo)。

（二）與現(xiàn)有理化檢測方法相互補(bǔ)充

中藥成份復(fù)雜、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，現(xiàn)行以化學(xué)成份檢測為主的質(zhì)量控制方法雖簡單易行，但不能較好地反映中藥的安全性、有效性以及整體質(zhì)量；生物效應(yīng)檢測方法相對復(fù)雜，但可以較好彌補(bǔ)指標(biāo)性成份檢測的不足，兩種方法互為補(bǔ)充，提高中藥質(zhì)量可控性，較為全面地反映中藥的整體質(zhì)量。鼓勵開展中藥生物效應(yīng)檢測研究，并將成熟可行的方法列入標(biāo)準(zhǔn)。

（三）方法應(yīng)科學(xué)可行

中藥的生物效應(yīng)檢測影響因素較多，實驗誤差較大，應(yīng)對試驗條件、操作規(guī)范等建立嚴(yán)格的控制措施，并進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)考察和驗證，保證方法專屬、準(zhǔn)確、可重復(fù)，客觀真實地反映其臨床有效性和安全性。方法應(yīng)簡便、可行。

三、基本內(nèi)容

考慮到生物效應(yīng)檢測方法建立的難度、研究對象的復(fù)雜性及應(yīng)用的局限性，可優(yōu)先考慮將生物效應(yīng)檢測用于常規(guī)理化檢測方法難以充分評價的中藥品種進(jìn)行探索研究，包括但不限于以下情形：（1）藥理作用清楚、活性明顯、量效關(guān)系明確，但有效成份不清楚的中藥；（2）含毒性藥材和/或現(xiàn)代研究表明對人體具有較強(qiáng)的毒性反應(yīng)、但產(chǎn)生毒性反應(yīng)的成份尚不明確的中藥；（3）檢測的指標(biāo)性成份與臨床療效和安全性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)的中藥。

中藥生物效應(yīng)檢測研究主要包括檢測方法的選擇、供試品的選擇和制備、參照物的選擇和標(biāo)定、試驗系的選擇、檢測指標(biāo)的選擇、判定標(biāo)準(zhǔn)、方法學(xué)驗證、結(jié)果統(tǒng)計與分析評價等。本指導(dǎo)原則主要包括以下內(nèi)容。

（一）檢測方法的選擇

中藥生物效應(yīng)檢測方法一般可分為定性檢測、定量及半定量檢測，也可分為特異性檢測、非特異性檢測，還可分為安全性相關(guān)的檢測、有效性相關(guān)的檢測和質(zhì)量一致性相關(guān)的檢測。在用于中藥質(zhì)量評價時，應(yīng)盡可能選擇與臨床的安全有效有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)（存在一定量效關(guān)系）的、研究較成熟（業(yè)界認(rèn)可度較高）的生物效應(yīng)檢測方法。根據(jù)評價的目的和需求，可選擇多種生物效應(yīng)檢測方法進(jìn)行綜合評價。相關(guān)評價方法包括但不限于以下內(nèi)容。

生物活性的強(qiáng)度，一般可以采用生物效價的方法來測定。生物效價是指在特定的試驗條件下，通過對比供試品與參照物對試驗系的特定生物效應(yīng)，按生物統(tǒng)計學(xué)方法計算出供試品相當(dāng)于參照物的生物效應(yīng)強(qiáng)度單位。以評價毒性為目的的生物效價，又稱為生物毒價。

在難以選擇合適參照物的情況下，也可以采用通過產(chǎn)生一定生物活性/毒性反應(yīng)的供試品劑量來測定，并以此為指標(biāo)判定供試品是否符合規(guī)定的一種質(zhì)量控制方法。

針對中藥多組分、復(fù)雜性的特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，亦可建立和采用一些新技術(shù)和新方法。

（二）供試品的制備

應(yīng)綜合考慮中藥整體作用、臨床用藥特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及選擇的試驗系等，研究制備供試品。對于采用離體試驗系時，應(yīng)充分關(guān)注供試品中的鞣質(zhì)等物質(zhì)對測定結(jié)果的干擾。必要時，可采用人工胃液、人工腸液等仿生提取，或采用含藥血清等作為供試品。

（三）參照物的選擇和標(biāo)定

中藥生物效應(yīng)檢測的參照物，包括中藥國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、對照提取物（隨行對照）和化學(xué)藥品。一般應(yīng)選擇與驗證性臨床樣品質(zhì)量一致的樣品作為參照物。參照物應(yīng)經(jīng)過驗證和復(fù)核。

參照物選擇應(yīng)與供試品在化學(xué)組成和/或生物效應(yīng)方面具有同質(zhì)性。對成份復(fù)雜的中藥來說，化學(xué)同質(zhì)性好的參照物一般難以獲得，基于中藥生物效應(yīng)檢測的目的和要求，也可根據(jù)以下條件選擇適宜的參照物：（1）在選定的生物試驗系上，與供試品具有相同或相近的生物效應(yīng)；（2）生物效價/毒價可標(biāo)定，穩(wěn)定性好；（3）質(zhì)量均一，可溯源。

中藥參照物的標(biāo)定方法一般選擇與該供試品質(zhì)量控制相同或相近的方法，可分為生物效應(yīng)測定和理化測定。應(yīng)對參照物制備方法、質(zhì)量鑒定、標(biāo)定、貯存條件、穩(wěn)定性和生物效應(yīng)測定結(jié)果等進(jìn)行研究。

（四）試驗系的選擇

在能夠保證評價結(jié)果與臨床療效和安全性相關(guān)聯(lián)的前提下，優(yōu)先選擇相對簡便、可操作性強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)性好的試驗系。

生物效應(yīng)檢測可選擇的試驗系包括整體動物、離體組織、器官、細(xì)胞、微生物、受體、離子通道和酶等。整體動物試驗結(jié)果往往與臨床效應(yīng)更接近，但從動物倫理、經(jīng)濟(jì)學(xué)及操作簡便性方面考慮，原則上盡量采用離體試驗系進(jìn)行研究。離體試驗適用于效應(yīng)明顯、且有良好量效關(guān)系的情況。當(dāng)離體試驗不能很好的模擬體內(nèi)情況或存在很大差異時，應(yīng)考慮用整體動物進(jìn)行研究。

對中藥生物效應(yīng)檢測試驗系應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化研究。實驗動物、離體器官或細(xì)胞等試驗系的選擇應(yīng)與實驗原理及測定指標(biāo)密切相關(guān)，并有良好的可重復(fù)性。

（五）檢測指標(biāo)的選擇

生物效應(yīng)檢測指標(biāo)應(yīng)反映或關(guān)聯(lián)中藥的藥效和/或毒性，選取已知或預(yù)期藥理作用的評價指標(biāo)，也可考慮采用替代的生物效應(yīng)檢測指標(biāo)，如電導(dǎo)率等反映生物體理化特征變化的指標(biāo)。生物效應(yīng)指標(biāo)原則應(yīng)以“專屬、準(zhǔn)確、可重復(fù)、一定的量效關(guān)系”來選定。

中藥的某一功效往往表現(xiàn)為多種藥理作用，采用單一指標(biāo)往往不能反映其臨床主要療效及毒性情況，故可采用多項生物效應(yīng)指標(biāo)來考察其療效或毒性。整體動物試驗及部分離體試驗可同時觀察多個生物效應(yīng)指標(biāo)，也可通過多項試驗不同的效應(yīng)指標(biāo)來考察其整體生物效應(yīng)，在試驗設(shè)計時設(shè)定權(quán)重系數(shù)的情況下，通過加權(quán)擬合的方式綜合考察其生物效應(yīng)。

鼓勵采用生物標(biāo)志物及生物效應(yīng)表達(dá)譜等作為生物效應(yīng)檢測指標(biāo)。生物標(biāo)志物是在特定的試驗條件下，能夠反映供試品有效性、安全性和質(zhì)量一致性相關(guān)信息的生物物質(zhì)或指標(biāo)，通常應(yīng)具有一定的特異性，包括與作用機(jī)制相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)、代謝物等內(nèi)源性物質(zhì)。生物效應(yīng)表達(dá)譜是在特定的試驗條件下，供試品作用于試驗系所表達(dá)出的一組或多組特征生物效應(yīng)信息，包括基因表達(dá)譜、蛋白質(zhì)表達(dá)譜、代謝物表達(dá)譜、生物熱動力學(xué)表達(dá)譜、生物自顯影薄層色譜等。

（六）其他

生物效應(yīng)檢測研究涉及的供試品的選擇、實驗設(shè)計、結(jié)果統(tǒng)計、判定標(biāo)準(zhǔn)、方法學(xué)驗證等其他內(nèi)容可參考中國藥典相關(guān)內(nèi)容。

四、參考文獻(xiàn)

略

五、著者

《中藥生物效應(yīng)檢測研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組.