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分析方法開發(fā)中破壞實驗是大家長期關注的話題，如做哪些實驗、破壞程度多大比較合適，最強破壞條件如何設置，基于一些期刊文獻的查閱，表達下自己的觀點，不足和錯誤之處，請同行批評指正。

 

一、為什么要做破壞實驗

 

藥物質(zhì)量研究中，強制降解及其相關研究在穩(wěn)定性指示方法的專屬性研究中有重要意義，尤其是對潛在降解產(chǎn)物信息缺乏的情況下。這一研究可提供藥品的儲存過程中可能的降解途徑及其產(chǎn)物的相關信息。強制降解試驗可以從化學的角度對藥品研發(fā)、處方優(yōu)化、生產(chǎn)和包裝過程提供指導意義。根據(jù)已有的相關指南，研究強制降解有以下原因：

 

● 用于穩(wěn)定性指示方法開發(fā)

 

● 確定藥物及其制劑的降解途徑

 

● 確定處方中的降解產(chǎn)物來源于主成分或非活性成分（如輔料）

 

● 降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證

 

● 確定藥物主成分的內(nèi)在穩(wěn)定性

 

二、如何做破壞實驗

 

1如何確定破壞項目

 

破壞實驗條件的設計應考慮藥物的生產(chǎn)、儲存、流通、使用等，采用較強的破壞強度，評估方法的檢測能力。

 

藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、使用過程中，如藥物溶出實驗、工藝過程、服用過程均可能會接觸到酸、堿，故需進行液體的酸、堿破壞；

 

藥物的檢測過程，均需配制成溶解狀態(tài)進行，有些藥物的制劑工藝會在高溫條件配制成溶液狀態(tài)，故需進行溶液狀態(tài)的高溫、光照破壞；

 

固體破壞是模擬大部分藥物的儲存條件，類似于影響因素實驗（比加速試驗更苛刻）。

2如何確定破壞條件[2]

 

原料藥可直接進行固體和液體的強降解試驗，如固體高溫、固體光照、液體酸堿水解、液體氧化等。制劑原則上需要同時進行API、空白輔料、制劑三者的平行強制降解試驗，其目的為明確降解產(chǎn)物的降解途徑。

三、破壞實驗的可接受標準

 

1降解試驗----光譜純度

 

降解試驗需采用DAD或PAD檢測器，依據(jù)光譜匹配度來衡量峰純度，對于安捷倫檢測器，峰純度不得低于990，對于沃特世檢測器，純度角應小于純度閾值。

 

可能出現(xiàn)的峰純度不夠的問題，需考慮以下因素：

 

● 樣品濃度過高，光譜圖變形，從而導致峰純度不可靠，可通過降低其進樣濃度的方式對主峰純度進行評估。

 

● 波長涵蓋流動相或溶劑的截止波長，可通過調(diào)整全波長范圍，對主峰純度進行評估。

 

2降解試驗----質(zhì)量守恒

 

依照物料守恒原則，確保其可能存在的降解產(chǎn)物能被有效地分離且全部被檢測到。

 

范圍：（參見“分析方法學驗證技巧與重點”）

 

（1）主成分在線性范圍內(nèi)，物料守恒應在98%-102%之間

 

（2）主成分不在線性范圍內(nèi)，物料守恒應在90%-110%之間

 

計算公式：

或

3降解試驗----分離度要求

 

主成份和相鄰雜質(zhì)的分離度不得小于1.5，已知雜質(zhì)與鄰近峰的分離度不得小于1.2。

 

4破壞試驗注意事項

 

有關物質(zhì)和含量的方法若不是同一方法，兩者均需進行強制降解試驗。

 

● 破壞試驗中，破壞出的已知雜質(zhì)且樣品中可檢出，建議考慮該雜質(zhì)的峰純度。

 

● 對于制劑降解，一但確認為輔料降解，而非主成份降解，可在方法中注明，不予考慮其結(jié)構(gòu)和高低。

 

● 若樣品質(zhì)量不守衡，則應進行深入研究，并對這種情況給出說明和解決問題的方案。揮發(fā)性雜質(zhì)的潛在損失、非紫外吸收化合物的形成，交替檢測技術(shù)，例如示差折光檢測器與液質(zhì)聯(lián)用可以用來檢測非紫外吸收的降解產(chǎn)物。

 

四、參考文獻

[1] Available Guidance and Best Practices forConductingForced Degradation Studies

 

[2] Forced Degradation as an Integral Part of HPLCStability-IndicatingMethod Development

 

[3]  ICHGuidelines,Q1A(R2).