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今日，國家藥監(jiān)局發(fā)布2020年版藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南，全文如下：

 

國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）的公告

（2020年 第107號）

 

為貫徹《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定，進一步加強藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局組織制定了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》，用于指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
　　特此公告。

　　附件：1.藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）
　　　　　2.藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板（2020年版）

 

國家藥監(jiān)局
2020年9月27日

 

附件1

 

藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）

 

一、目的和范圍

為規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，確保藥品質(zhì)量安全，指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱受托方）履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)，通過簽訂藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議（以下簡稱質(zhì)量協(xié)議）落實藥品管理法律法規(guī)及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的各項質(zhì)量責(zé)任，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求，特制定本指南。

本指南適用于持有人和受托方簽訂質(zhì)量協(xié)議。

二、法律法規(guī)依據(jù)

《中華人民共和國藥品管理法》

《中華人民共和國疫苗管理法》

《中華人民共和國藥品管理法實施條例》

《藥品注冊管理辦法》

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

其他藥品相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、技術(shù)規(guī)范和標準

三、工作要求

（一）基本要求

質(zhì)量協(xié)議雙方應(yīng)當(dāng)遵守藥品管理的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，履行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱GMP）規(guī)定的相關(guān)權(quán)利和義務(wù)，以及質(zhì)量協(xié)議的各項規(guī)定，并各自依法承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)詳細規(guī)定持有人和受托方的各項質(zhì)量責(zé)任，并規(guī)定持有人依法對藥品生產(chǎn)全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責(zé)。

雙方應(yīng)當(dāng)建立有效的溝通機制，在質(zhì)量協(xié)議中確定技術(shù)質(zhì)量直接聯(lián)系人，及時就質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行過程中遇到的問題進行溝通。當(dāng)變更控制、偏差、檢驗結(jié)果超標/檢驗結(jié)果超趨勢、質(zhì)量投訴等方面工作出現(xiàn)爭議時，雙方應(yīng)當(dāng)及時開展溝通協(xié)調(diào)，確保在合法依規(guī)、風(fēng)險可控的范圍內(nèi)妥善解決，溝通結(jié)果應(yīng)當(dāng)以書面的形式進行記錄，并經(jīng)雙方簽字確認后保存。

質(zhì)量協(xié)議的起草應(yīng)當(dāng)由持有人和受托方的質(zhì)量管理部門及相關(guān)部門共同參與，其技術(shù)性條款應(yīng)當(dāng)由具有制藥技術(shù)、檢驗專業(yè)知識和熟悉GMP的主管人員擬訂。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)在雙方協(xié)商一致的前提下，由雙方的法定代表人或者企業(yè)負責(zé)人（企業(yè)負責(zé)人可以委托質(zhì)量負責(zé)人）簽署后生效。

（二）持有人要求

持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責(zé)，不得通過質(zhì)量協(xié)議將法定只能由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任委托給受托方承擔(dān)。

質(zhì)量協(xié)議簽訂前，持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進行考察，確認受托方是否具有受托生產(chǎn)的條件和能力，是否持續(xù)符合GMP以及委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求，考察通過后向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件。

委托生產(chǎn)期間，持有人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)的全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督，督促受托方持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品，定期對受托方的質(zhì)量管理體系進行審核，負責(zé)委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

（三）受托方要求

受托方應(yīng)當(dāng)嚴格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議，確保委托生產(chǎn)藥品遵守GMP，按照國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的注冊標準和生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，負責(zé)委托生產(chǎn)藥品的出廠放行。其藥品名稱、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規(guī)格、標簽、說明書、批準文號等應(yīng)當(dāng)與持有人持有的藥品批準證明文件載明內(nèi)容和注冊核準內(nèi)容相同。

受托方應(yīng)當(dāng)積極配合持有人接受審核，并按照所有審核發(fā)現(xiàn)的缺陷，采取糾正和預(yù)防措施落實整改。

四、具體要求

（一）廠房、設(shè)施與設(shè)備

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定持有人對受托方的生產(chǎn)條件、質(zhì)量管理情況進行詳細審核，審核內(nèi)容不限于：

1.廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否滿足國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的藥品注冊標準和生產(chǎn)工藝的要求。

2.受托方是否已根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告需經(jīng)持有人審核批準。

（二）物料與產(chǎn)品

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定由持有人進行物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。持有人應(yīng)當(dāng)將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方，經(jīng)受托方審核合格后，納入受托方合格供應(yīng)商目錄，用于受托方入廠時的核對驗收。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負責(zé)物料的采購，持有人可以根據(jù)需要，委托受托方進行物料采購，但應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中進行約定。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負責(zé)物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行。任何一方在檢驗和放行完成后，均應(yīng)當(dāng)將檢驗報告書和物料放行審核單以復(fù)印件或者其他方式移交給另一方?；趯Ξa(chǎn)品質(zhì)量控制的評估，另一方是否需要再行檢驗，應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中進行約定。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定受托方負責(zé)成品的檢驗，必須保證完成成品的全檢。檢驗完成后應(yīng)當(dāng)將檢驗報告書以復(fù)印件或者其他方式移交給持有人。

質(zhì)量協(xié)議和雙方質(zhì)量管理體系文件應(yīng)當(dāng)明確如何確保倉儲管理符合相應(yīng)的要求，包括標簽信息準確無誤，以及為防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護措施。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確物料和產(chǎn)品運輸過程及儲存方的責(zé)任、儲存條件的維護措施，明確雙方職責(zé)，確保物料和產(chǎn)品運輸過程中質(zhì)量可控。

（三）確認與驗證

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定只有在受托方完成必要的確認和驗證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）并達到預(yù)期結(jié)果時，才能進行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗證。受托方工藝驗證和清潔驗證的方案和報告必須經(jīng)雙方審核批準。

（四）文件管理

為確保受托方能夠全面了解產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量特性等，持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定持有人必須向受托方提供必要的技術(shù)資料，包括但不限于如下文件（如為復(fù)印件，應(yīng)當(dāng)逐頁或者騎縫加蓋持有人公章）：

1.藥品注冊證書；

2.經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、說明書和標簽；

3.藥品注冊申報時原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標準及檢驗標準操作程序；

4.企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準；

5.省級藥品監(jiān)督管理部門備案的藥品說明書和包裝標簽樣稿；

6.與清潔驗證相關(guān)的產(chǎn)品毒性數(shù)據(jù)資料等。

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)持有人提供的文件資料，根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的委托生產(chǎn)技術(shù)文件，文件必須經(jīng)雙方審核批準。技術(shù)文件包括但不限于：原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標準；產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程；空白批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確持有人與受托方均應(yīng)當(dāng)按GMP要求保存所有與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。雙方應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)品種建立覆蓋全過程的GMP文件體系，用于實際生產(chǎn)全過程控制，防止出現(xiàn)職責(zé)交叉或者職責(zé)不清、文件系統(tǒng)遺漏等問題導(dǎo)致不能對全過程有效實施GMP。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確如何在符合GMP要求下確保所有記錄和文件可方便隨時查詢，如何在受控程序下進行文件復(fù)制。

（五）生產(chǎn)管理

質(zhì)量協(xié)議或者受托方質(zhì)量管理體系文件中應(yīng)當(dāng)對受托產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進行規(guī)定。

持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)的全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保受托方能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標準的產(chǎn)品，盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程和操作規(guī)程的偏差。

受托方對受托產(chǎn)品進行返工、重新加工和回收活動必須制定針對性的返工、重新加工和回收標準操作程序，文件須經(jīng)雙方審核批準，實際操作時應(yīng)當(dāng)提前告知持有人并得到書面批準后方可操作。

（六）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

1.質(zhì)量控制實驗室管理

（1）取樣

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定由持有人或者受托方負責(zé)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的取樣。

（2）檢驗

質(zhì)量協(xié)議如規(guī)定原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗由受托方完成時，受托方應(yīng)當(dāng)進行檢驗方法學(xué)的驗證、轉(zhuǎn)移或者確認，驗證、轉(zhuǎn)移或者確認方案和報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準。成品必須由受托方按照注冊批準的方法進行全項檢驗。

（3）檢驗結(jié)果超標（OOS）和檢驗結(jié)果超趨勢（OOT）

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定，任何一方檢驗發(fā)現(xiàn)的與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的檢驗結(jié)果超標和檢驗結(jié)果超趨勢，應(yīng)當(dāng)按照各自處理程序進行處理，并立即通知對方，處理過程中產(chǎn)生的文件記錄應(yīng)當(dāng)以復(fù)印件或者其他方式移交給對方，以便對產(chǎn)品質(zhì)量問題進行分析和處理。

（4）留樣

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確持有人或者受托方進行留樣，留樣的儲存條件和數(shù)量必須符合GMP要求。留樣地點、管理責(zé)任應(yīng)當(dāng)予以明確。受托方進行成品、物料（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）留樣（包括：留樣方法和取樣數(shù)量等）都必須經(jīng)持有人審核批準。

2.物料和產(chǎn)品放行

協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人應(yīng)當(dāng)配備質(zhì)量受權(quán)人，負責(zé)產(chǎn)品的最終上市放行。持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權(quán)給受托方完成。受托方負責(zé)產(chǎn)品的出廠放行。

物料的放行可以由持有人授權(quán)給受托方的質(zhì)量管理部門完成，也可在質(zhì)量協(xié)議中進行約定。

3.持續(xù)穩(wěn)定性考察

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負責(zé)持續(xù)穩(wěn)定性考察工作。當(dāng)由受托方負責(zé)時，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報告必須經(jīng)雙方審核批準。

任何一方所進行的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和評價結(jié)果均應(yīng)及時告知對方，評價應(yīng)當(dāng)包括與歷史批次（包括：注冊申報批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以便及時發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。

4.變更控制

持有人作為責(zé)任主體，要按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)規(guī)范開展變更。任何一方進行可能影響藥品質(zhì)量的變更應(yīng)當(dāng)及時書面告知對方。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定雙方均須建立變更控制程序，明確發(fā)生變更時的工作措施；應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險程度由持有人評估確定，受托方在變更實施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準。

5.偏差處理

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方在生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中發(fā)生的偏差應(yīng)當(dāng)按照偏差處理程序進行處理。

受托方應(yīng)當(dāng)評估與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的所有偏差對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，可根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度實施分類管理，并將擬采取的糾正預(yù)防措施報告持有人。偏差處理報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準。

6.糾正和預(yù)防措施。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的因偏差、檢驗結(jié)果超標、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要進行調(diào)查并采取必要的糾正和預(yù)防措施，調(diào)查的深度與形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險級別相適應(yīng)，糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準。

7.供應(yīng)商的評估和批準

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定由持有人對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量審核，建立合格供應(yīng)商檔案；受托方建立合格供應(yīng)商目錄，必要時受托方可以參與質(zhì)量審核過程。

8.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方按照GMP要求進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，分析報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準。

（七）投訴和不良反應(yīng)報告

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)經(jīng)常考察本單位的藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當(dāng)及時按照要求報告。質(zhì)量投訴由持有人負責(zé)，受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合，受托方在收到投訴后，應(yīng)當(dāng)及時告知持有人。

（八）委托生產(chǎn)與委托檢驗

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方不得將產(chǎn)品轉(zhuǎn)包給其他企業(yè)進行生產(chǎn)。

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的委托檢驗都必須符合藥品法律法規(guī)和GMP等要求，受托方將檢驗項目委托第三方檢驗時，應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準。

（九）產(chǎn)品發(fā)運與召回

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定發(fā)運的具體承運方，如涉及委托第三方運輸，應(yīng)當(dāng)符合GMP及相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件的要求，并經(jīng)持有人批準，產(chǎn)品發(fā)運過程中的產(chǎn)品質(zhì)量由持有人負責(zé)。

持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，需要進行藥品召回時，由持有人負責(zé)召回工作，受托方應(yīng)當(dāng)配合。

（十）自檢

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定，受托方在自檢活動中發(fā)現(xiàn)的與受托產(chǎn)品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施，應(yīng)當(dāng)及時向持有人報告。

（十一）其他

1.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)列明雙方詳細的企業(yè)信息，包括：企業(yè)名稱、藥品生產(chǎn)許可證編號、統(tǒng)一社會信用代碼、住所（經(jīng)營場所）、生產(chǎn)地址及生產(chǎn)車間或者生產(chǎn)線、郵政編碼等；

2.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)列明雙方詳細的企業(yè)關(guān)鍵人員信息，包括：法定代表人、企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的姓名、職務(wù)、聯(lián)系電話、郵箱等，便于雙方的交流溝通。

3.質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人負責(zé)將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理等情況按照規(guī)定進行年度報告，負責(zé)建立并實施藥品追溯制度、實施短缺藥品停產(chǎn)報告，受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合。

4.持有人與受托方至少需要簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議。委托協(xié)議是持有人委托受托方進行藥品生產(chǎn)的商業(yè)性協(xié)議，明確雙方各自的權(quán)利和義務(wù)。質(zhì)量協(xié)議是藥品委托與受托生產(chǎn)關(guān)系所涉及各方主體之間有關(guān)如何在GMP合規(guī)情況下生產(chǎn)藥品的全面約定，重點在于滿足法律法規(guī)規(guī)章等合規(guī)要求和監(jiān)管機構(gòu)的監(jiān)管要求，必須能保證雙方有效履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。質(zhì)量協(xié)議不是商業(yè)性協(xié)議，通常不包括一般的商業(yè)條件，如保密性、定價和成本、交貨條款、有限責(zé)任或者損壞賠償?shù)取?/span>

5.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)有版本和變更歷史記錄，對歷次變更內(nèi)容進行概述。

 

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