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用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、感染和創(chuàng)傷性損傷的血管置換和修復(fù)是西方世界最常見的外科手術(shù)。僅在美國(guó)，每年就有數(shù)十萬(wàn)冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈被修復(fù)、替換或繞道。但是，盡管工程動(dòng)脈置換的臨床需求巨大，免疫接受、必需的組織力學(xué)、低血栓形成性和即時(shí)可用性等同樣巨大的同時(shí)挑戰(zhàn)使得工程動(dòng)脈的廣泛臨床應(yīng)用相當(dāng)困難。在這方面，近年來(lái)，細(xì)胞生物學(xué)、生理學(xué)和工程學(xué)的融合使得人類組織能夠在血管修復(fù)和替換的環(huán)境中發(fā)揮真正的作用。

為了使工程動(dòng)脈在不需要免疫抑制的情況下成功地發(fā)揮作用，應(yīng)滿足以下條件：

（i）具有足夠質(zhì)量的細(xì)胞外基質(zhì)以提供適當(dāng)?shù)睦?、縫合線保留和斷裂強(qiáng)度特性。

（ii）為了將炎癥、異物反應(yīng)和免疫識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，血管組織基質(zhì)應(yīng)為人類來(lái)源。

（iii）如果工程化動(dòng)脈是細(xì)胞性的，這些細(xì)胞也應(yīng)該是自體的，以防止免疫識(shí)別、退化和移植血管中動(dòng)脈瘤的形成。

（iv）一旦植入，工程化動(dòng)脈應(yīng)具有被宿主重塑、重新填充和恢復(fù)活力的潛力。

（v） 對(duì)于小口徑或低流量動(dòng)脈旁路應(yīng)用，可能需要一個(gè)合適的非血栓腔表面。

基于以上指導(dǎo)原則，多種工程血管已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。進(jìn)入臨床領(lǐng)域的工程化動(dòng)脈由自體細(xì)胞或同種異體細(xì)胞組成，或由同種異體細(xì)胞或組織工程化，然后去細(xì)胞化。

然而，如果使用自體細(xì)胞源，每年將工程化動(dòng)脈的生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大到數(shù)萬(wàn)條血管，這將給大規(guī)模治療動(dòng)脈硬化帶來(lái)巨大的后勤挑戰(zhàn)。因此，未來(lái)成功的工程化動(dòng)脈很可能會(huì)利用同種異體的人類細(xì)胞或細(xì)胞庫(kù)來(lái)產(chǎn)生臨床相關(guān)的組織，因此需要采取適當(dāng)?shù)牟呗詠?lái)防止這些血管的適應(yīng)性免疫和排斥反應(yīng)。更進(jìn)一步地說(shuō)，這樣的生物打印技術(shù)可以在一天內(nèi)生產(chǎn)出可用的三維組織，而不是在一天或者幾個(gè)月內(nèi)加速生產(chǎn)。微血管心臟組織工程也在取得重要進(jìn)展，指向一個(gè)可以使實(shí)體器官血運(yùn)重建的未來(lái)。

▲圖1 工程血管置換的進(jìn)展

（A） Alexis Carrel繪制血管吻合技術(shù)圖。

（B）1966年Charles Sparks報(bào)道的以硅膠為基礎(chǔ)的動(dòng)脈置換術(shù)示意圖。

（C）1998年溫伯格和貝爾報(bào)道的原始血管模型的大體照片。

（D和E）玻璃生物反應(yīng)器，帶聚四氟乙烯和橡膠墊圈間隙，包含直徑為3 mm、長(zhǎng)度為5 cm的工程牛血管（黑色箭頭）。

（F）培養(yǎng)2周后直徑為3毫米的工程血管的大體照片（白色箭頭）。

（G和H）蘇木精和伊紅（H&E）橫截面圖像（G）和透射電子顯微圖像（H），顯示有序的細(xì)胞層（G）和合成的膠原纖維[橙色箭頭在（H）]。

（I和J）用包裹層的平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞制成的工程化人血管的大體照片（I）和Masson三色染色（J。在（J）中，外膜（Ad）包裹在中膜（Med）和內(nèi)膜外側(cè)（IM，寬度~125mm）。

▲圖2 去細(xì)胞化、工程化心血管組織

（A和B）外科照片（A）和灌注掃描（B）工程化去細(xì)胞牛血管，直徑6 mm，作為動(dòng)靜脈移植物插入豬受體[如（A）中箭頭所示]，位于頸動(dòng)脈和頸靜脈之間。

（C）工程化犬動(dòng)脈，去細(xì)胞化，但涂有自體內(nèi)皮，作為冠狀動(dòng)脈旁路移植植入犬心臟。

（D到F）工程化人血管，直徑6毫米，作為動(dòng)靜脈導(dǎo)管植入狒狒受體（實(shí)心箭頭）。（D）和（E）包含植入后1個(gè)月和6個(gè)月的血管造影圖（虛線箭頭是動(dòng)靜脈導(dǎo)管下游擴(kuò)張的天然靜脈）。（F）顯示了6個(gè)月后從狒狒移植的人工血管的H&E圖像，血管外表面有細(xì)胞浸潤(rùn)（黑色箭頭）。

（G）去細(xì)胞化豬動(dòng)脈的掃描電子顯微照片，顯示平滑肌細(xì)胞曾經(jīng)居住的壁上的空隙。

（H和I）在狒狒，術(shù)前（H）和肺動(dòng)脈瓣位置8周后，設(shè)計(jì)人去細(xì)胞化心臟瓣膜。

（J和K）工程化去細(xì)胞綿羊血管在8周齡時(shí)植入肺動(dòng)脈位置：手術(shù)時(shí)（J）和植入42周后，吻合點(diǎn)之間顯示生長(zhǎng)。

▲圖3 血液透析通道

（A）自體動(dòng)靜脈瘺的典型表現(xiàn)，表現(xiàn)為自身靜脈曲張和擴(kuò)張。

（B和C）直徑為6mm的工程化人脫細(xì)胞血管（HAV）的大體照片。

（D）在患者上臂植入HAV 1年后，作為動(dòng)靜脈導(dǎo)管進(jìn)行透析。

▲圖4 外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)

左圖：血管造影顯示閉塞性動(dòng)脈疾病患者術(shù)前和術(shù)后（5個(gè)月）的動(dòng)脈血流，該患者接受了HAV搭橋術(shù)（箭頭）。

右圖：外周動(dòng)脈疾病HAV患者的三個(gè)外植體樣本的顯微鏡評(píng)估（61）。在（A1）到（C4）中，m表示介質(zhì)或HAV的壁，而a表示外膜或HAV外部的周圍區(qū)域。（A1～C1）分別在13周、50周和61周時(shí)移植標(biāo)本的H&E圖像。比例尺，500 mm。（A2至C2）免疫熒光染色法檢測(cè)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（aSMA，紅色）、calponin（CNN1，綠色）和細(xì)胞核（藍(lán)色）的4，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）。（A3到C3）PECAM-1（CD31，紅色）、CD34（綠色）和DAPI的免疫熒光顯示外膜和血管外壁的微血管內(nèi)皮。肌動(dòng)蛋白（aSMA，紅色）、CD31（綠色）和DAPI的免疫熒光顯示在所有時(shí)間點(diǎn)管腔附近都有廣泛的aSMA表達(dá)。

▲圖5 自動(dòng)化系統(tǒng)用于工程化血管生產(chǎn)

▲圖6 未來(lái)可能的心血管工程技術(shù)

（A到D）靜電紡絲。（A）掃描電子顯微鏡（SEM）下顯示的靜電紡聚合物纖維。（B）電紡導(dǎo)管切割端的掃描電鏡圖像。（C）電紡血管的應(yīng)力-應(yīng)變曲線。（D）電紡支架外細(xì)胞在兔頸動(dòng)脈植入位置3個(gè)月后的H&E圖像[箭頭表示成纖維細(xì)胞。

（E到H）生物打印。（E）生物印刷的人類平滑肌細(xì)胞球和印刷的分支血管結(jié)構(gòu)。（F和G）生物打印的心臟組織，細(xì)胞球體用針定位。（H）采用基于光學(xué)的犧牲水凝膠框架的生物打印血管結(jié)構(gòu)，顯示紅細(xì)胞（RBC）在從左到右流經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)的氧化作用。

原文鏈接：

https://science.sciencemag.org/content/370/6513/eaaw8682