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本文主要介紹沒有法定對照品的化藥對照品的標(biāo)定方法。

 

對照品含量標(biāo)定方法需要至少兩種經(jīng)方法學(xué)驗證的測定方法進行標(biāo)定，并采用兩種以上不同分離機理或經(jīng)驗證的不同色譜方法相互驗證比較，同時采用二極管陣列檢測器檢測色譜峰純度（如果無合適的另一種方法，就采用不同儀器分別進行測定），對測定結(jié)果統(tǒng)計分析確定對照品的純度，色譜法確定純度后扣除有關(guān)物質(zhì)、熾灼殘渣、水分和殘留溶劑等后的理論含量確定為對照品的含量。

 

對于組份單一、純度較高的藥物，對照品標(biāo)定方法宜首選可進行等當(dāng)量換算、精密度高、操作簡便快速的容量法?？筛鶕?jù)藥物分子中所具有的官能團及其化學(xué)性質(zhì)，選用不同的容量分析方法，但應(yīng)符合如下條件：

 

1.反應(yīng)按一個方向進行完全；

 

2.反應(yīng)迅速，必要時可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應(yīng)速度；

 

3.共存物不得干擾主藥反應(yīng)，或能用適當(dāng)方法消除；

 

4.確定等當(dāng)點的方法要簡單、靈敏；

 

5.標(biāo)化滴定液所用基準(zhǔn)物質(zhì)易得，并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定（標(biāo)定時不發(fā)生副反應(yīng)）等要求。

 

1. 對照品含量要求：（精制后的原料藥，必須高于原料純度）

 

1.1主成分對照品含量要求：含量一般不低于99.5%（折干后）。 

 

1.2雜質(zhì)對照品含量要求：含量一般不低于95.0%（折干后）。

 

2. 高效液相色譜法測定純度時要求  

 

2.1供試品濃度要求：分析方法有關(guān)物質(zhì)項下濃度。 

 

2.2檢測波長選擇：首選有關(guān)物質(zhì)項下條件，同時結(jié)合DAD/PDA結(jié)果查看多個波長項下(可分別選各個雜質(zhì)最大吸收波長)結(jié)果，以平均值計算結(jié)果（雜質(zhì)對照品小于5%以內(nèi)，主成分對照品小于1%以內(nèi)）。 

 

2.3流動相選擇：首選有關(guān)物質(zhì)項下條件，如果出峰時間過短（小于5min）可適當(dāng)調(diào)整色譜條件，以延長其保留時間考查。  

 

3. 對照品標(biāo)定方法  

 

3.1純度的測定

 

3.1.1高效液相色譜法純度的測定

 

在兩臺不同儀器上分別進行測定，6樣6針，采用面積歸一化法，計算主成分峰面積百分比，以二者平均值計算純度。 

 

3.1.2薄層色譜法純度的測定

 

使用TLC法時，使用3種不同展開劑對對照品進行鑒別，并且至少在一種條件下的斑點足夠大到稍有拖尾，如果3次都只得到一個斑點，說明其基本為純物質(zhì)。

 

3.1.3 差示掃描量熱法

 

DSC法是一種簡便、快速、可靠且試樣用量少的方法，尤其適合雜質(zhì)對照品純度的測定。《美國藥典》從 16 版開始至今一直將DSC法用于對照品的純度檢查。

 

3.2滴定法含量的測定

 

照電位滴定法（中國藥典2015版 四部 通則0701），滴定6份供試品進行測定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正，計算滴定度（采用四位有效數(shù)字）。 

 

注意事項：

 

①供試品的取用量應(yīng)滿足滴定精度的要求；

②滴定終點的判斷要明確，提供滴定曲線。如選用指示劑法，應(yīng)考慮其變色敏銳，并用電位法校準(zhǔn)其終點顏色；

③要給出滴定度（采用四位有效數(shù)字）的推導(dǎo)過程。

 

3.3其他檢測項檢測

 

3.3.1殘留溶劑測定 

 

取本品，照殘留溶劑測定法進行測定（中國藥典2015版 四部 通則0861），采用外標(biāo)法進行測定時，配制6個樣品，或采用兩種不同的內(nèi)標(biāo)物按內(nèi)標(biāo)法測定，取殘留溶劑量的平均值進行計算。

 

3.3.2水分測定  

 

取本品，照水分測定法（中國藥典2015版 四部 通則0832）進行測定，供試品 6 份進行測定，根據(jù)水分含量平均值進行計算。

 

3.3.3干燥失重測定

 

取本品，供試品2份，照干燥失重測定法（中國藥典2015版 四部 通則0831）干燥至恒重，計算干燥失重平均結(jié)果。

 

3.3.4熾灼殘渣   

 

取本品，供試品2份，照熾灼殘渣測定法（中國藥典2015版 四部 通則0841）測定，根據(jù)供試品測定平均值計算結(jié)果。

 

3.4計算公式

 

3.4.1濕品含量=色譜純度*（1-殘留溶劑%-水分%-殘渣%）或

 

濕品含量=色譜純度*（1-干燥失重%-殘渣%）

 

3.4.2含量=濕品含量/（1-干燥失重%）*100%。（限度應(yīng)為 99.0~101.0%）

 

注：自制的雜質(zhì)對照品建議直接采用減壓干燥（穩(wěn)定的話）至恒重后的樣品標(biāo)定，含量=色譜純度*（1-殘渣%），采用合適包裝密封，貼上標(biāo)簽標(biāo)明品名、批號、標(biāo)定含量、數(shù)量、標(biāo)定日期、有效期，這樣使用時可直接使用，無需再折算。

 

4. 申報時需要形成的文件   

 

4.1驗證報告包括：

 

4.1.1總體情況說明：包括對照品理化性質(zhì)、合成或生產(chǎn)工藝路線及純化方法、貯藏和制備量等情況；

 

4.1.2結(jié)構(gòu)確證：包括質(zhì)譜（MS）、核磁（NMR）、紫外（UV）、熔點、元素分析或高分辨、薄層（TLC）或高效液相（HPLC）、差示掃描量熱法（DSC）、 X粉末衍射、紅外（IR）等；

 

4.1.3標(biāo)定所用方法：不同含量測定方法測定、水分測定、殘留溶劑測定（或干燥失重測定）、灼熾殘渣測定等；

 

4.1.4提供分析報告（COA）。

 

4.2提供對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

以上僅為個人總結(jié)，如有不同意見，歡迎交流，互相學(xué)習(xí)。 

 

參考文獻(xiàn)：   

1.Spiraeoside 對照品制備方法及驗證  

2.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)協(xié)作標(biāo)定設(shè)計方案   

3.張哲峰，藥品審評中心.對藥品注冊中對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）有關(guān)技術(shù)要求的幾點思考

4.化學(xué)藥品對照品標(biāo)定方法（第一稿）

5.中國藥品生物制品檢定所關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的規(guī)定

6.藥物中雜質(zhì)對照品的標(biāo)定項目與純度測定方法研究進展