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動物源性醫(yī)療器械免疫原性研究、評價與控制的原則

關(guān)于對動物源性醫(yī)療器械免疫原性的研究、評價與控制是建立在對產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，是動物源性醫(yī)療器械風(fēng)險管理的一個組成部分。動物源性醫(yī)療器械免疫原性的研究、評價與控制資料主要包括：免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料、免疫毒理學(xué)試驗(yàn)資料、免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制資料以及免疫原性相關(guān)不良事件資料等。免疫原性研究、評價與控制的流程見圖1。

一、免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)

免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)主要包括類似產(chǎn)品或材料作用于人體引發(fā)免疫應(yīng)答的途徑、發(fā)生免疫反應(yīng)的種類、程度和可能性以及已報道的免疫毒理學(xué)數(shù)據(jù)等。引用文獻(xiàn)時需注意文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的可靠性和與申報產(chǎn)品的相關(guān)性，并提供文獻(xiàn)文本。

二、免疫毒理學(xué)試驗(yàn)

注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品與已在境內(nèi)上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等）上的可比性和免疫原性風(fēng)險評價相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的充分性決定是否進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。如申報產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險與已上市產(chǎn)品無可比性，且無充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評價其免疫原性，則需進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。免疫毒理學(xué)試驗(yàn)可按照YY/T 16886.20/ISO 10993-20進(jìn)行。

注：在按照ISO 10993-20進(jìn)行動物試驗(yàn)的免疫毒理學(xué)評價時宜充分考慮到動物種屬對動物源性生物材料/醫(yī)療器械免疫反應(yīng)的敏感性和特異性。

三、免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制

即使申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險具有可比性或免疫原性評價的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)充分，甚至已通過免疫毒理學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行了免疫原性的評價，注冊申請人也仍需進(jìn)行免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制。免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制用于保證產(chǎn)品免疫原性降低工藝的穩(wěn)定性，進(jìn)而保證產(chǎn)品在批量生產(chǎn)后免疫原性風(fēng)險持續(xù)可控。

建立免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制，首先需建立能夠反映免疫原性降低工藝穩(wěn)定性的產(chǎn)品或中間品的性能指標(biāo)（因體內(nèi)試驗(yàn)不易操作且不易建立定量指標(biāo)，故一般為通過體外試驗(yàn)建立的性能指標(biāo)，如物理、化學(xué)指標(biāo)），然后通過對這些性能指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證和控制來實(shí)現(xiàn)對免疫原性降低工藝的穩(wěn)定性以及批量生產(chǎn)產(chǎn)品免疫原性的控制。

注冊申請人需結(jié)合動物取材組織中所含免疫原性物質(zhì)的種類和數(shù)量、生產(chǎn)工藝中對免疫原性物質(zhì)的處理方式、材料與人體接觸方式等情況具體選擇合適的控制方式。例如：對于通過提純?nèi)コ庖咴晕镔|(zhì)的膠原產(chǎn)品，可通過雜蛋白的含量指標(biāo)進(jìn)行控制；對于通過脫細(xì)胞工藝去除免疫原性物質(zhì)的產(chǎn)品，可通過殘留細(xì)胞數(shù)量、殘留DNA數(shù)量和/或殘留α-Gal抗原的數(shù)量等指標(biāo)進(jìn)行控制；對于通過交聯(lián)/固化方式使免疫原性物質(zhì)失活或使抗原表位隱藏的產(chǎn)品，可通過表征交聯(lián)/固化程度的指標(biāo)進(jìn)行控制。相關(guān)試驗(yàn)所涉及方法的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)部分已發(fā)布（如YY/T 0606.25），部分正在研究和制定中。無論是否有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，申請人均應(yīng)按照已經(jīng)過驗(yàn)證的方法進(jìn)行試驗(yàn)。

四、免疫原性相關(guān)不良事件

經(jīng)過了免疫原性的非臨床評價及相關(guān)的質(zhì)量控制之后，申請人還需在動物源性醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)和/或上市后的臨床應(yīng)用中進(jìn)一步關(guān)注與免疫反應(yīng)相關(guān)的不良事件。

圖1 免疫原性研究、評價與控制的流程圖