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為指導(dǎo)化學(xué)藥品注射劑的研發(fā)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》和《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》（見附件1、2）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2020年10月21日      

附件2

 

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）

 

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程使用的塑料組件系統(tǒng)，可能與液體接觸并發(fā)生相互作用，導(dǎo)致相關(guān)浸出物的產(chǎn)生和積累。浸出物在液體中持續(xù)存在并最終傳遞至終產(chǎn)品中，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和/或患者安全。

 

為科學(xué)選擇化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的塑料組件系統(tǒng)，確保塑料組件系統(tǒng)符合其預(yù)期用途，根據(jù)化學(xué)藥品注射劑研發(fā)技術(shù)要求，借鑒國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)，起草本技術(shù)指南，旨在闡述一種基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的研究思路來(lái)開展注射劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性研究。制劑申請(qǐng)人作為第一責(zé)任主體，對(duì)確保生產(chǎn)使用的塑料組件系統(tǒng)符合預(yù)期用途負(fù)有最終責(zé)任。

 

本技術(shù)指南適用于化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程中直接接觸液體的管路類、濾器類、密封件類、配液袋類等塑料組件系統(tǒng)?？紤]到接觸時(shí)間短、相容性風(fēng)險(xiǎn)低，用于稱量、轉(zhuǎn)移、配料的輔助類塑料組件系統(tǒng)通常不在本指南范圍內(nèi)，但若經(jīng)分析存在風(fēng)險(xiǎn)，亦可參照本指南進(jìn)行研究。

 

本技術(shù)指南的起草是基于對(duì)該問(wèn)題的當(dāng)前認(rèn)知，也可采用經(jīng)證明科學(xué)合理的其他替代方法。隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指南將不斷修訂完善。

 

一、總體考慮

 

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性風(fēng)險(xiǎn)通常來(lái)源于與液體接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物。在化學(xué)藥品注射劑研究工作中，制劑申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及必要的相容性研究，確認(rèn)化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)中使用的塑料組件系統(tǒng)的適用性。

 

制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)全面了解所用組件系統(tǒng)的材質(zhì)及其表征、牌號(hào)/型號(hào)、生產(chǎn)過(guò)程中使用步驟、使用前預(yù)處理方式、與液體的接觸條件（如接觸時(shí)間、溫度、面積等）等信息，對(duì)組件系統(tǒng)類型、液體特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等可能引入終產(chǎn)品浸出物的多個(gè)維度進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果開展相應(yīng)的相容性研究工作。申請(qǐng)人也需關(guān)注塑料組件系統(tǒng)可能對(duì)藥液組分產(chǎn)生吸附，注意進(jìn)行研究。

 

二、組件系統(tǒng)的選擇原則

 

材料表征是組件系統(tǒng)選擇使用的前提。塑料材料一般應(yīng)滿足鑒別、生物反應(yīng)性、物理化學(xué)特性、添加劑、可提取元素（如有必要）等方面的相關(guān)要求。

 

組件系統(tǒng)生產(chǎn)商應(yīng)對(duì)所選材料的質(zhì)量充分把關(guān)，避免使用有毒有害的添加劑，做到從源頭控制風(fēng)險(xiǎn)。

 

制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)商審計(jì)，對(duì)組件系統(tǒng)的質(zhì)量及其生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行全面評(píng)估，關(guān)注材料法規(guī)符合性聲明、特殊關(guān)注物質(zhì)的聲明或承諾（如添加劑種類、用量限度符合性等）、檢驗(yàn)報(bào)告或質(zhì)量符合聲明等。

 

三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是進(jìn)行相容性研究的前提和基礎(chǔ)，有利于指導(dǎo)后續(xù)相容性研究方案的科學(xué)設(shè)計(jì)。

 

考慮到組件的相容性風(fēng)險(xiǎn)通常來(lái)源于組件與生產(chǎn)液體接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)充分考慮浸出物在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生并且能夠持續(xù)保留至終產(chǎn)品這兩大要素。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體過(guò)程及方法由申請(qǐng)人建立，并在申報(bào)資料中詳細(xì)說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具體方法及依據(jù)。在確定具體評(píng)估方法時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮到影響浸出可能性和持續(xù)存在的可能性的眾多因素。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估維度建議關(guān)注以下方面：（1）接觸材料或組件系統(tǒng)的化學(xué)和物理性質(zhì)，體現(xiàn)材料或組件系統(tǒng)的浸出傾向；（2）接觸液體的化學(xué)性質(zhì)，體現(xiàn)液體的浸出能力；（3）接觸條件，體現(xiàn)浸出的驅(qū)動(dòng)力；（4）浸出物被制劑工藝消除或稀釋的能力；（5）與產(chǎn)品有關(guān)的固有風(fēng)險(xiǎn)，如劑型、臨床使用劑量、臨床治療時(shí)間等?？赏ㄟ^(guò)對(duì)每個(gè)維度建立分值，確定高、中、低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。

 

申請(qǐng)人也可結(jié)合自身產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)，及既有經(jīng)驗(yàn)，自行建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。

 

對(duì)于不同規(guī)格的注射劑產(chǎn)品，申請(qǐng)人可以通過(guò)提交相關(guān)依據(jù)來(lái)支持該組件系統(tǒng)在不同規(guī)格產(chǎn)品之間的適用性，包括但不限于：組件系統(tǒng)的組成材料和加工工藝、發(fā)揮的功能、生產(chǎn)過(guò)程中使用條件和預(yù)處理方式、產(chǎn)品臨床使用等相同。

 

四、提取研究

 

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開展相應(yīng)的提取研究工作。原則上，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別越高，所需的研究工作越深入全面。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，僅需開展部分簡(jiǎn)化的化學(xué)測(cè)試，如不揮發(fā)物（NVR）、紫外吸光度（UV）等，而高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別則需要全面嚴(yán)格的化學(xué)測(cè)試（包括有機(jī)提取物測(cè)試），以獲取完整的有機(jī)提取物概況，必要時(shí)，進(jìn)行元素雜質(zhì)測(cè)試。

 

根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，下表中的研究工作可供參照。

 

風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別	生物反應(yīng)性[8]	提取試驗(yàn)
		提取溶劑	提取物測(cè)試
低	無(wú)需測(cè)試	50%乙醇水	Ÿ  NVR Ÿ  UV吸收
中	細(xì)胞毒性測(cè)試1	50%乙醇水	Ÿ 低風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試 Ÿ 有機(jī)提取物測(cè)試
高	細(xì)胞毒性測(cè)試 體內(nèi)測(cè)試	pH3的酸性提取液 pH10的堿性提取液 50%乙醇水2	Ÿ 低風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試 Ÿ有機(jī)提取物測(cè)試 Ÿ元素測(cè)試（如果需要） 3

 

1 、若不符合細(xì)胞毒性測(cè)試要求，則該組件系統(tǒng)不適用，無(wú)需再開展體內(nèi)測(cè)試。

 

2、 pH3的酸性提取液：取14.9g氯化鉀溶解于1L純化水中，配制成0.2mol/L的氯化鉀溶液。用0.2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至3±0.1。另也可采用0.1mol/L的磷酸或其他酸調(diào)節(jié) pH值。

 

pH10的堿性提取液：取14.2g磷酸氫二鈉溶解于1L純化水中，并用0.1mol/L的鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10±0.1。

 

50%乙醇水：如500mL純化水和500mL乙醇。

 

3、 是否開展提取元素的測(cè)試應(yīng)由組件系統(tǒng)使用者評(píng)估。

開展提取試驗(yàn)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時(shí)間等進(jìn)行合理選擇和設(shè)計(jì)。提取方式建議采用動(dòng)態(tài)方式（如攪拌或者循環(huán)），模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝且強(qiáng)度不低于實(shí)際生產(chǎn)的情況，或采用其他科學(xué)合理的方法并說(shuō)明選擇依據(jù)；提取溶液可選擇pH3的酸性提取液、pH10的堿性提取液、50%乙醇水，同時(shí)根據(jù)液體特點(diǎn)，考慮極性、pH、離子強(qiáng)度等因素，適當(dāng)對(duì)提取溶液進(jìn)行替換或者調(diào)整；提取溶液的用量應(yīng)保證組件系統(tǒng)表面積與溶液體積比在合適范圍內(nèi)；提取溫度和時(shí)間通常不低于實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中組件系統(tǒng)和液體之間的接觸溫度和時(shí)間；提取過(guò)程中組件系統(tǒng)的處理方式一般應(yīng)與實(shí)際使用時(shí)的處理方式保持一致。

 

提取試驗(yàn)完成后需對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)估。NVR、UV等測(cè)試結(jié)果可提示提取物的相關(guān)特征信息。有機(jī)提取物檢測(cè)結(jié)果的分析及評(píng)估可參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)指南，需注意選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，設(shè)置合理的報(bào)告限度，關(guān)注提取物概況的全面分析。元素測(cè)試結(jié)果分析和評(píng)估可參考ICH Q3D。

 

對(duì)于硅膠管，需要關(guān)注有機(jī)溶劑的耐受性（尤其是含醇類的處方），除可能的抗氧劑和增塑劑外，尤其關(guān)注硅橡膠低聚物成分（如D3D4D5D6環(huán)硅氧烷類）。對(duì)于過(guò)濾器，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)組件、濾膜、支撐層和密封圈進(jìn)行整體考慮，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑和增塑劑、聚合物單體和寡聚物、硅橡膠低聚物（如環(huán)硅氧烷物質(zhì)）、多環(huán)（多核）芳烴類物質(zhì)。除以上關(guān)注物質(zhì)外，還需關(guān)注對(duì)未知提取物質(zhì)的分析和研究。

 

考慮到擬評(píng)估的提取物是基于提取試驗(yàn)得到的，提取條件可能無(wú)法充分有效的模擬實(shí)際使用條件，評(píng)估主要目的是為組件系統(tǒng)的選擇提供支持信息。如提取研究結(jié)果提示存在風(fēng)險(xiǎn)，需慎重評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度決定是繼續(xù)使用或是更換。

 

五、浸出研究

 

根據(jù)提取研究結(jié)果，如需要進(jìn)一步開展浸出試驗(yàn)，可參照相關(guān)包材相容性研究指南的思路開展研究，合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)，基于可提取物信息分析預(yù)測(cè)潛在目標(biāo)浸出物，重點(diǎn)關(guān)注提取研究檢出量較大的、檢測(cè)靈敏度低的或毒性高的物質(zhì)，應(yīng)證明在實(shí)際生產(chǎn)接觸方式和條件下浸出物不會(huì)帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

 

六、參考文獻(xiàn)

1. 化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求 （國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年2號(hào)）

2. 化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第14號(hào)）

3. 化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)食藥監(jiān)注[2012] 267號(hào)）

4. 《藥品與包裝相容性理論與實(shí)踐》 化學(xué)工業(yè)出版社 2019年

5. YBB00012003-2015 細(xì)胞毒性檢查法

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7. USP PF<1665> Characterization of Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products.

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9. USP <381、661、1661、1663、1664>

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