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今日，為推進(jìn)特殊注射劑化學(xué)仿制藥的研究與開發(fā)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。《注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》全文如下：

 

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

 

一、概述

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）是以人血白蛋白為輔料制備的微粒制劑。與紫杉醇注射液相比，避免了聚氧乙烯蓖麻油的使用，降低了過敏性，提高了臨床使用過程中患者耐受性和順應(yīng)性。

本指導(dǎo)原則結(jié)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的制劑特點(diǎn)，提出仿制藥開發(fā)過程中藥學(xué)研究、非臨床研究和生物等效性研究的技術(shù)要求，旨在為該仿制藥的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門目前對(duì)于本品的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)。在符合現(xiàn)行法規(guī)的要求下，可采用替代的研究方法，建議提供詳細(xì)的研究資料或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

 

二、整體研究思路

作為仿制藥，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》選擇參比制劑。

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）為經(jīng)靜脈注射給藥的微粒制劑，應(yīng)基于產(chǎn)品特征，采取逐步遞進(jìn)的對(duì)比研究策略，首先進(jìn)行仿制藥與參比制劑藥學(xué)和非臨床的全面對(duì)比研究，然后進(jìn)行人體生物等效性研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床研究。若藥學(xué)研究和（或）非臨床研究結(jié)果提示仿制藥與參比制劑不一致，申請(qǐng)人應(yīng)考慮對(duì)受試制劑處方工藝進(jìn)一步優(yōu)化后重新開展研究¹。

作為注射劑仿制藥，除滿足仿制藥注冊(cè)申報(bào)的要求外，還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》等。

 

三、研究要求

（一）藥學(xué)研究

1.處方

仿制藥的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%—105%²。

人血白蛋白是該制劑的關(guān)鍵成分，應(yīng)采用已批準(zhǔn)上市的人血白蛋白，由于不同來源的人血白蛋白使用的穩(wěn)定劑可能存在差異，因此應(yīng)考察不同供應(yīng)商來源的人血白蛋白對(duì)制劑質(zhì)量的影響。

對(duì)工藝過程中使用而最終去除的溶劑，如與參比制劑存在差異，應(yīng)闡述理由，并研究證明上述不同不影響仿制藥的安全性和有效性。

2.制備工藝

已有文獻(xiàn)報(bào)道參比制劑采用乳化-溶劑蒸發(fā)工藝制備³，建議仿制藥采用相同原理的制備工藝，如不同，應(yīng)闡述理由，并研究證明上述不同不影響仿制藥的安全性和有效性。

本品工藝較為復(fù)雜，應(yīng)提供詳細(xì)的生產(chǎn)工藝開發(fā)研究資料和工藝驗(yàn)證資料（包括無菌工藝驗(yàn)證資料）。建議制定合理的生產(chǎn)過程控制策略，如關(guān)鍵步驟的生產(chǎn)時(shí)限、關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和保持時(shí)限等。

應(yīng)特別關(guān)注生產(chǎn)工藝和批量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可控性的影響，注冊(cè)批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝與批量原則上應(yīng)保持一致⁴。

3.質(zhì)量研究

仿制藥應(yīng)通過體外表征證明其與參比制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）一致，除注射劑一般質(zhì)量屬性外，還應(yīng)關(guān)注以下CQAs^5,6：

（1）粒子形態(tài)：粒子形狀是微粒制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行研究（如，電鏡法等），仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

（2）粒度和粒度分布：粒度和粒度分布是本品的重要質(zhì)控指標(biāo)。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行研究，仿制藥的粒度分布（D10、D50、D90）應(yīng)與參比制劑一致；建議基于D50和SPAN(D90-D10)/D50或多分散系數(shù)，采用群體生物等效性分析方法進(jìn)行粒度和粒度分布的對(duì)比（仿制藥和參比制劑各選三批，每批不少于10瓶，每瓶平行測(cè)定不少于3次），仿制藥與參比制劑應(yīng)等效。

（3）Zeta電位：粒子表面電荷可使本品復(fù)溶后混懸液中粒子維持穩(wěn)定避免聚集。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ê徒橘|(zhì)進(jìn)行研究，仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

（4）紫杉醇結(jié)晶狀態(tài)：本品中粒子內(nèi)的紫杉醇為無定形態(tài)，溶解度遠(yuǎn)大于熱力學(xué)穩(wěn)定的結(jié)晶型紫杉醇，從而提高了其溶出速率和游離分?jǐn)?shù)。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行研究（如，X射線衍射和偏振光顯微鏡檢查），證明仿制藥中紫杉醇為無定形態(tài)。

（5）復(fù)溶后混懸液的兩相中游離和結(jié)合型紫杉醇、游離和結(jié)合型白蛋白的比例：本品復(fù)溶后形成的混懸液中，粒子及溶液相中均含有紫杉醇及白蛋白，它們均同時(shí)以游離型和結(jié)合型存在。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)復(fù)溶后粒子中與溶液相中紫杉醇與白蛋白的含量進(jìn)行研究，計(jì)算粒子及溶液相中紫杉醇與白蛋白占總紫杉醇與總白蛋白的比，仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

（6）紫杉醇與白蛋白的結(jié)合屬性：不同制備工藝可能導(dǎo)致紫杉醇與輔料人血白蛋白的結(jié)合屬性不同，進(jìn)而影響體內(nèi)藥物的作用。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行研究（如，結(jié)合率、FTIR和NMR），仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

（7）體外崩解動(dòng)力學(xué)：本品進(jìn)入體內(nèi)后，呈現(xiàn)濃度依賴性的納米粒崩解與藥物釋放。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行研究（如，在生理鹽水或模擬血漿等介質(zhì)中，考察樣品不同濃度下粒度隨時(shí)間的變化和樣品濃度與散射強(qiáng)度的關(guān)系）。仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

（8）復(fù)溶后混懸液經(jīng)0.22μm濾膜過濾后的藥物回收率：粒度和粒度分布測(cè)定方法不能有效檢出終產(chǎn)品復(fù)溶后可能存在的大顆粒，建議采用0.22μm濾膜對(duì)復(fù)溶后樣品進(jìn)行過濾，對(duì)過濾前后藥物的回收率進(jìn)行研究，仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

（9）輔料人血白蛋白和終產(chǎn)品中人血白蛋白的各聚體比例：人血白蛋白中單體、二聚體、寡聚體和多聚體等與紫杉醇的結(jié)合屬性不同，進(jìn)而對(duì)本品的體內(nèi)行為產(chǎn)生影響。應(yīng)對(duì)輔料人血白蛋白中各聚體比例進(jìn)行控制，降低產(chǎn)品的批間質(zhì)量差異，并選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)復(fù)溶后粒子中與溶液相中人血白蛋白的各聚體比例進(jìn)行研究，仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

（10）復(fù)溶后混懸液的穩(wěn)定性：復(fù)溶后樣品在加速條件下的對(duì)比研究可進(jìn)一步區(qū)分仿制藥與參比制劑的理化性質(zhì)差異，如進(jìn)行復(fù)溶后混懸液在40℃下放置24小時(shí)的質(zhì)量對(duì)比研究，考察指標(biāo)包括但不限于：性狀、粒度與粒度分布、體外崩解動(dòng)力學(xué)、0.22μm濾膜過濾后的藥物回收率、紫杉醇結(jié)晶狀態(tài)等，仿制藥應(yīng)與參比制劑一致。

應(yīng)提供各項(xiàng)對(duì)比研究所采用的分析方法和必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料，明確評(píng)價(jià)指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)和確定依據(jù)。

建議采用至少三批商業(yè)化規(guī)模工藝生產(chǎn)的仿制品與多批參比制劑進(jìn)行體外對(duì)比研究。

4.穩(wěn)定性研究

應(yīng)進(jìn)行常規(guī)穩(wěn)定性考察，并結(jié)合產(chǎn)品說明書開展使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性考察指標(biāo)除普通注射劑CQAs外，還應(yīng)包括微粒制劑相關(guān)的CQAs（如，粒度和粒度分布、Zeta電位、紫杉醇結(jié)晶狀態(tài)、體外崩解動(dòng)力學(xué)等）。

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、穩(wěn)定性、包材相容性和容器密封性等研究結(jié)果證明包材選擇合理。包材相容性應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究。

（二）非臨床研究

1.注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）是一種特殊注射劑，進(jìn)入體內(nèi)后存在釋藥的過程和體液成分的吸附等，因此仿制藥與參比制劑處方和工藝的差異可能導(dǎo)致藥物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為發(fā)生改變，從而帶來有效性和安全性的變化，建議在臨床試驗(yàn)前開展仿制藥與參比制劑比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以充分提示仿制藥與參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)行為的一致性。

通常選擇非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)比較研究。采用擬定臨床劑量和給藥途徑，設(shè)置參比制劑組，測(cè)定血漿中總紫杉醇含量和游離紫杉醇濃度，獲得t_1/2、C_max、AUC、Vz、Cl、MRT等主要藥代參數(shù)的比較研究結(jié)果。鑒于通常只有游離型藥物才能在體內(nèi)發(fā)揮活性，在進(jìn)行血藥濃度測(cè)定時(shí)需分別考察結(jié)合型藥物和游離型藥物的暴露量。

2.體外開展仿制藥和參比制劑與人血清白蛋白結(jié)合的比較研究，以及在全血、血漿和模擬人血漿的體外藥物結(jié)合釋放特性的比較研究，以評(píng)價(jià)仿制藥與參比制劑的一致性。

3.開展制劑安全性試驗(yàn)，并與參比制劑比較。

（三）人體生物等效性研究^5，7，8

研究類型：以藥代動(dòng)力學(xué)（PK）為終點(diǎn)的生物等效性研究。

研究設(shè)計(jì)：通常推薦采用單次給藥、隨機(jī)、交叉研究設(shè)計(jì)、空腹試驗(yàn)。

規(guī)格：100mg/瓶（260mg/m²劑量在30分鐘內(nèi)給藥）

受試者：聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者。

注意事項(xiàng)：

a.應(yīng)使用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行關(guān)鍵的生物等效性研究。

b.如果患者的健康狀況不允許禁食，則兩個(gè)研究周期均在相同條件下進(jìn)行的情況下，申辦者可在擬定研究期間提供非高脂餐。

c.如果患者的健康狀況需要降低劑量或需要更改30分鐘內(nèi)給藥260mg/m²的推薦劑量，則應(yīng)退出研究。

d.患者的中性粒細(xì)胞基線計(jì)數(shù)必須≥1500個(gè)細(xì)胞/mm³；對(duì)ABRAXANE產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的患者不應(yīng)再次服用該藥物；應(yīng)頻繁進(jìn)行外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)；除非有臨床禁忌，否則先前的治療應(yīng)包括蒽環(huán)類藥物；女性患者應(yīng)不在妊娠期和哺乳期；建議有生育計(jì)劃的患者在接受紫杉醇注射混懸液時(shí)采取避孕措施。

e.如果患者在兩個(gè)研究周期使用的預(yù)防措施相同，則可以使用止吐預(yù)防措施。

檢測(cè)物質(zhì)：血漿中游離（未結(jié)合）和總的紫杉醇。

生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：應(yīng)提供包括仿制藥與參比制劑游離和總紫杉醇的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max，需提供相應(yīng)幾何均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間。

生物等效的接受標(biāo)準(zhǔn)（90% CI）：游離和總紫杉醇的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%，且不超過125.00%。

其他：注冊(cè)申報(bào)時(shí)，除了上述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)之外，還需提供其他全面的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的個(gè)體和平均值，包括但不限于達(dá)峰時(shí)間、消除半衰期、清除率、表觀分布容積等。

 

四、參考文獻(xiàn)

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020年5月）

2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020年5月）

3.Assessment Report For ABRAXANE by the CHMP (/EMA/47 053/2008）.

4.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018年6月）

5.Food and Drug Administration. Draft Guidance on Paclitaxel. Recommended Sep 2012

6.Citizen Petition from Arnold Porter LLP (Celgene).From FDA regulations.gov

7.（原）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)通告）

8.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》（2018年10月）