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1. 概述

 

制劑開發(fā)過程一般是首先明確目標(biāo)產(chǎn)品概況（TPP），再據(jù)此制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）。制劑開發(fā)便以此為開發(fā)目標(biāo)，基于開發(fā)分子的理化性質(zhì)、已有知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)等因素，選擇合適的制劑策略，進(jìn)而確定合適處方和工藝。膠囊劑的開發(fā)過程也不例外。

一般而言，口服固體制劑開發(fā)最重要的三個(gè)目標(biāo)包括生物利用度、穩(wěn)定性和可生產(chǎn)性，這是口服固體制劑處方設(shè)計(jì)的基本出發(fā)點(diǎn)。具體到膠囊劑處方設(shè)計(jì)，除去考慮一般的通用問題外，需要重點(diǎn)考慮膠囊殼和填充設(shè)備。在前面的文章中，筆者總結(jié)了一些膠囊殼和填充設(shè)備的知識(shí)，本文將繼續(xù)對(duì)膠囊劑處方設(shè)計(jì)中的一些問題進(jìn)行探討。

 

2. 生物利用度考慮

 

實(shí)現(xiàn)能夠滿足藥效的生物利用度是口服固體制劑處方的基本要求。針對(duì)不同的吸收特性的分子，提高生物利用度的手段可能不同，處方設(shè)計(jì)的策略也各不相同。不同的制劑策略也與不同的制劑處方工藝相匹配。

對(duì)于口服固體制劑而言，實(shí)現(xiàn)化合物的增溶以提高生物利用度，是處方設(shè)計(jì)中的常見問題。對(duì)于大多數(shù)難溶性藥物來說，可以考慮晶型鹽型篩選、微粉化、固體分散體等。在工藝選擇方面，一般合理地利用濕法制劑工藝便能達(dá)到滿意的生物利用度。對(duì)于極難溶的藥物采用特殊的制劑手段，例如固體分散體，但其處方中往往使用大量的輔料，由于膠囊的體積所限，固體分散體的膠囊劑往往并不多見。膠囊劑也可以實(shí)現(xiàn)控制釋放，例如常見的腸溶膠囊或者緩釋膠囊。這需要根據(jù)研發(fā)目標(biāo)確定，但這些改良版的處方在首次臨床開發(fā)時(shí)，其實(shí)并不多見。

 

3. 穩(wěn)定性考慮

 

化合物的穩(wěn)定性是處方設(shè)計(jì)的重要考慮因素，這里的穩(wěn)定性不僅包括化學(xué)穩(wěn)定性，還應(yīng)當(dāng)注意物理穩(wěn)定性，例如晶型、粉體學(xué)性質(zhì)等。化合物的穩(wěn)定性及相容性分析的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，一般來源于三個(gè)方面。首先是基于化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析；其次是化合物的強(qiáng)降解試驗(yàn)；最后是原輔料相容性試驗(yàn)。

 

化學(xué)結(jié)構(gòu)是物質(zhì)性能的基礎(chǔ)。特有的化合物基團(tuán)、化合物的離解常數(shù)等可以指示化合物在某些條件下的穩(wěn)定性，并作為輔料選擇的依據(jù)。例如，含有醛基等容易和明膠膠囊中的氨基發(fā)生反應(yīng)的化合物。結(jié)構(gòu)相似的已有化合物的制劑處方組成也可以作為輔料選擇的依據(jù)。例如，大多數(shù)口服上市藥物會(huì)被開發(fā)成膠囊劑或者片劑兩種劑型，以適應(yīng)不同的病人群，但是某些藥物卻只有片劑上市，這其中的原因可能是該化合物與囊殼的存在相容性問題。除去一般文獻(xiàn)外，某些商業(yè)化軟件可以幫助預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性的薄弱點(diǎn)，為輔料選擇、甚至處方確定提供依據(jù)。

 

化合物的強(qiáng)降解是判斷影響化合物穩(wěn)定性、進(jìn)行雜質(zhì)分析最基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)，其也可以為輔料的選擇的依據(jù)。例如在囊殼選擇方面，對(duì)水敏感的化合物一般不適合采用含水量很高的明膠空心膠囊；對(duì)光敏感的化合物適合選用遮光性能更好的著深色的膠囊殼。

 

原輔料相容性試驗(yàn)是測(cè)定原輔料相容性最為直接的方式。一般情況下，采用化合物和輔料的二元混合物在不同的加速條件下進(jìn)行考察。實(shí)際上，原輔料相容性的研究內(nèi)容遠(yuǎn)比簡單的二元混合考察更為豐富。例如，可以考慮設(shè)置迷你處方、在處方中加入水/氧化劑等。在檢測(cè)項(xiàng)目的選擇上，除去一般情況下需要考慮的性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量，晶型/鹽型等也是需要考慮的重要內(nèi)容。此外，原輔料相容性研究的深度，是基于研究者對(duì)化合物性能認(rèn)知和開發(fā)目標(biāo)確定的，獲取的知識(shí)越多，處方確定的風(fēng)險(xiǎn)也越低。

 

原輔料相容性研究具體到膠囊劑，需要額外注意化合物與膠囊殼之間的相容性問題。除去結(jié)構(gòu)分析之外，推薦在原輔料相容性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，包含化合物與膠囊殼的相容性的考察。通常的做法是在囊殼中加入API粉末進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察，然后測(cè)定API粉末的相關(guān)性質(zhì)。實(shí)際上，與囊殼接觸的粉末才更有可能呈現(xiàn)相容性問題，提取這一部分化合物粉末，可能更能反映出相容性問題。比較容易忽略的一點(diǎn)是囊殼本身的變化。囊殼的作用是在儲(chǔ)存條件下作為物理屏障維持制劑形態(tài)；口服后，胃腸道中溶化崩解，不影響藥物釋放。某些化合物可能影響囊殼作用的發(fā)揮，例如明膠囊殼失水變脆、交聯(lián)影響崩解等。在處方設(shè)計(jì)之初，避免這些問題比后續(xù)采取其他控制手段的收益明顯更高。

 

4. 工藝路線考慮

 

處方中的輔料選擇也跟擬定的工藝過程密不可分。膠囊填充過程的上游工藝可能包括，原輔料處理（如粉碎）、制粒（干法、濕法或流化床等）、混合等。工藝路線中最大的區(qū)別在于是否對(duì)API進(jìn)行制粒。

 

在上個(gè)世紀(jì)的九十年代，對(duì)國外制藥公司的調(diào)查表明，大約46%的公司將粉末直接填充作為膠囊劑研發(fā)路線的首選。但有趣的是，超過一半以上的公司，采用直接填充膠囊的處方的產(chǎn)品僅占到其開發(fā)的膠囊劑的0%~10%。這從側(cè)面反映出，粉末直接填充可能在放大生產(chǎn)方面會(huì)面對(duì)更大的挑戰(zhàn)。但是隨著近些年，原料藥工藝技術(shù)的提升、新型輔料的商業(yè)化以及設(shè)備的改進(jìn)，采用粉末直接填充膠囊或者粉末直壓工藝的可行性和穩(wěn)健性也越來越高，采用此類工藝的商業(yè)化制劑也越來越多。尤其是對(duì)于以新藥開發(fā)的為主的公司，這種可以快速開發(fā)的工藝成為了保障新藥快速上市的有效手段。

 

制粒工藝可以有效改善原料藥的不良性質(zhì)，例如增加內(nèi)容物的密度，有效地改善流動(dòng)性和可壓性，減少工藝過程中的粘附等，能夠提高工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。相對(duì)于干法制粒，濕法制粒過程可以被賦予更多的功能，例如增溶、提供混合均勻性等。實(shí)際上，有調(diào)查表明，在膠囊劑的開發(fā)過程，約64%的公司更傾向于選擇選擇濕法制粒工藝。

 

即使采用制粒工藝，很多膠囊劑處方會(huì)考慮外加輔料，這樣能進(jìn)一步提高處方工藝的穩(wěn)健性。當(dāng)然，這也給處方設(shè)計(jì)帶來了更大的復(fù)雜性。

 

如今商業(yè)化的高速膠囊填充機(jī)主要用計(jì)量器和計(jì)量盤兩種原理，但普通硬膠囊劑的基本填充過程都是取出一定量的粉末，再壓縮成粉柱，最后加入囊殼中，再囊殼鎖合，被填充物料需要具有一定的流動(dòng)性、潤滑性和可壓性。被填充物料需要一定的流動(dòng)性，以實(shí)現(xiàn)物料的順利輸送和計(jì)量設(shè)備的準(zhǔn)確工作，需要注意的是物料的流動(dòng)性并非越高越好，一般來說卡爾指數(shù)在20%~30%之間，能夠較好地適應(yīng)兩種原理的膠囊機(jī)；一定的潤滑性可以避免物料粘附以及囊殼的順利鎖合；良好的可壓性，可以讓物料在一定的壓力形成合適強(qiáng)度的粉柱，避免轉(zhuǎn)移和鎖合過程中物料損失，可以減小填充過程中膠囊的質(zhì)量波動(dòng)。

 

5. 輔料的選擇

 

（1）囊殼種類和型號(hào)

目前主要商業(yè)化的囊殼包括明膠膠囊和HPMC膠囊，其有不同的優(yōu)劣勢(shì)，可以根據(jù)化合物的特定靈活選用。一般而言，首選的囊殼類型仍然是明膠空心膠囊，商業(yè)化可及性高，成本低廉且質(zhì)量穩(wěn)定。HPMC膠囊雖然不存在交聯(lián)問題，穩(wěn)定性更高，但相對(duì)于明膠空心膠囊，成本更高，崩解遲緩且變異性更大。（參見參考文獻(xiàn)1和2）

 

關(guān)于膠囊型號(hào)的選擇也是需要慎重考慮的問題。目前市售藥物常見的膠囊劑的型號(hào)為0#~4#。簡單而言，規(guī)格越小，膠囊殼的體積越大，可容納的內(nèi)容物也越多。一般情況下，膠囊的內(nèi)容物的填充量的體積接近其最大填充體積，以實(shí)現(xiàn)最大的空間利用率，但是，采用更少填充物料體積也是可以實(shí)現(xiàn)的，這給膠囊劑的處方設(shè)計(jì)帶來了更大的靈活性。但是這需要注意，這些盈余的空間，會(huì)給內(nèi)容物的振動(dòng)和混合提供便利，可能增加一些意想不到的風(fēng)險(xiǎn)，例如漏粉。

 

囊殼型號(hào)的選擇一般與規(guī)格和化合物的理化性質(zhì)有關(guān)。就制劑規(guī)格而言，市售的膠囊劑可見500mg~1mg，范圍非常寬，這表明雖然市售膠囊殼的型號(hào)有限，但可以基本可以滿足常見的規(guī)格范圍。另一方面，輔料是用于改善化合物的某些性能，因此一般而言，化合物性能越差，所需要添加的輔料也越多。在確證穩(wěn)定性的情況下，更多的添加性能優(yōu)異的輔料，有利于提高制劑生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)健性。

 

但在實(shí)際情況下，處方設(shè)計(jì)時(shí)，仍然需要兼顧其他因素。首先是成本因素，輔料越多，生產(chǎn)批量也就越大，生產(chǎn)難度也越高，所得的制劑成品體積也越大，倉儲(chǔ)運(yùn)輸成本也越高。過多的輔料用量顯然是非必要的，但是多大的輔料用量是合適的，卻難以一概而論；就簡單混合的粉末而言，一般情況下，粉末中活性物質(zhì)的比例低于20%，對(duì)粉末整體性能的影響就相對(duì)較小，而對(duì)于微粉化后的原料藥，由于其表面積增加，這一比例限度可以低至1%。制粒能夠有效地改善原料藥的不良性質(zhì)，減小外加輔料的用量。其次，很多研發(fā)項(xiàng)目需要同時(shí)開發(fā)多個(gè)規(guī)格，尤其是在創(chuàng)新藥的開發(fā)的早期。不同規(guī)格最為優(yōu)異的方式是處方的等比設(shè)計(jì)。另外，需要兼顧研發(fā)過程中存在的變化。創(chuàng)新藥研發(fā)過程中，規(guī)格調(diào)整較為常見，最為理想的方式是等比調(diào)整。如預(yù)見可能存在變化，囊殼型號(hào)的選擇最好選擇中間大小，以便于快速調(diào)整。

 

為了確認(rèn)選擇的囊殼和設(shè)計(jì)的處方是否搭配，直接進(jìn)行試驗(yàn)的試錯(cuò)法無疑是好的方法。但是，上機(jī)測(cè)試對(duì)物料的消耗量特別大，往往是不可行的。如果能夠測(cè)得目標(biāo)粉末的振實(shí)密度，也可以根據(jù)該值，估算所選膠囊殼可以實(shí)現(xiàn)的裝量。如果振實(shí)密度仍然不可得，可以采用真實(shí)密度進(jìn)行估算（參見參考文獻(xiàn)4）。

 

（2）常用膠囊劑輔料的選用

硬膠囊劑的常用輔料一般包括填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑和表面活性劑。

填充劑。填充劑主要功能在于體積補(bǔ)償，改善混合物料的流動(dòng)性和可壓性。一般而言，直壓型填充劑是最適合膠囊劑的輔料。這些輔料兼具流動(dòng)性和可壓性，能夠幫助膠囊的順利填充。此外，很多直壓輔料采用噴霧干燥工藝制備，其粒子本身疏松多孔，可以有效地吸附粉末中的細(xì)粉，形成定向混合。填充劑的用量確定，跟所選囊殼型號(hào)和與之混合的其他粒子的性能有關(guān)。填充劑用量越多，混合粉末的性質(zhì)與填充劑更為接近，具體的用量需要綜合多種因素考慮。

 

在選擇填充劑時(shí)，需要考慮其不會(huì)對(duì)藥物的釋放造成影響。對(duì)于一些難溶性藥物，極易與輔料發(fā)生相互作用而無法完全溶出，對(duì)于此類藥物，最好采用水溶性輔料，例如乳糖或甘露醇等。某些非水溶填充劑或輔料可能形成凝膠，例如微晶纖維素、HPMC、淀粉等，需要慎重使用或者考慮與水溶性輔料配合使用。

 

填充劑往往是用量最大的輔料，往往對(duì)混合輔料在填充過程中的均一性有重要影響。填充劑和與之混合物粒子的粒徑更為接近（1:3~3:1），有利于減小填充過程中的分層風(fēng)險(xiǎn)。

 

對(duì)于微粉化的API，其粒徑很小，其在設(shè)備表面的吸附往往很嚴(yán)重，容易造成藥物含量下降，粘沖或影響鎖合過程。往往通過填充劑粒子吸附API粒子實(shí)現(xiàn)均勻混合，這需要特別注意填充劑的吸附能力，以及其吸附表面的承載能力，以盡可能減小設(shè)備吸附和API粒子的再次聚集。當(dāng)然，制粒工藝能夠更好地解決

 

崩解劑。膠囊填充內(nèi)容物在填充過程中會(huì)被壓縮形成粉柱，雖然粉柱的強(qiáng)度可能不高，但適當(dāng)?shù)靥砑颖澜鈩┯欣谔岣咧苿┵|(zhì)量的穩(wěn)定性，減小輔料性質(zhì)和工藝參數(shù)變異性的影響。

 

由于膠囊內(nèi)容物形成的粉柱的孔隙率較高（一般在40%~60%），粉柱中存在大量的氣體，崩解劑的毛細(xì)吸水作用微弱。若粉柱中存在大量不溶物，這些氣體不易被排出，可能會(huì)阻止水分的滲入粉末內(nèi)部，減慢溶出。若采用HPMC膠囊，囊殼溶解緩慢，這種現(xiàn)象可能更為突出。因此，在膠囊劑中，崩解劑的體積膨脹率對(duì)其功能的實(shí)現(xiàn)更為關(guān)鍵，其常用量也大約是片劑常用量的2倍，為4%~8%。當(dāng)然，體積膨脹率更高的崩解劑在膠囊劑中可能會(huì)有更為優(yōu)異的表現(xiàn)，例如羧甲基淀粉鈉。與非水溶性輔料類似，非水溶的崩解劑也可能凝膠化，進(jìn)而影響溶出。

 

助流劑和潤滑劑。助流動(dòng)一般用于改善粉末的流動(dòng)性，最為常見的是二氧化硅，常見用量為0.5%。需要注意的是，助流劑的用量并非越大越好，某些處方反而會(huì)因?yàn)橹鲃┯昧康脑黾佣档土鲃?dòng)性。潤滑劑主要用于改善粘附，減小摩擦，可分為水溶性和非水溶性。其中最為常用的是硬脂酸鎂。計(jì)量器原理的填充設(shè)備，其常見用量一般為0.5%~1%，而計(jì)量盤原理的填充設(shè)備，其用量可以更小。硬脂酸鎂的使用需要關(guān)注的最主要的問題是過潤滑現(xiàn)象，即過度混合造成溶出減慢。實(shí)際上，在膠囊填充過程中，粉末混合依然存在，尤其是在計(jì)量盤原理的填充設(shè)備上，需要特別關(guān)注這一混合過程是否造成過潤滑現(xiàn)象。

 

6. 總結(jié)

 

處方設(shè)計(jì)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要綜合眾多因素，同時(shí)也需要通過試驗(yàn)不斷調(diào)試，實(shí)現(xiàn)處方升級(jí)。在處方設(shè)計(jì)之初，合理地納入更多考慮因素，能夠提高制劑的處方工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)健性，加快制劑的開發(fā)進(jìn)程。

 

參考文獻(xiàn)：

1.子炎，硬膠囊制劑開發(fā)基本須知——漫話膠囊殼，藥事縱橫；

2.子炎，硬膠囊制劑開發(fā)基本須知——設(shè)備淺析，藥事縱橫；

3.梅希，明膠膠囊交聯(lián)問題的研究思路，藥事縱橫；

4. How to Develop RobustSolid Oral Dosage Forms: From Conception to Post-Approval, Edited by BhavishyaMittal, P62-P65;

5. DevelopingSolid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory & Practice, Edited by YihongQiu, Yisheng Chen, Geoff G. Z. Zhang, Lawrence Yu and Rao V. Mantri, P744-746。