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泡沫氣霧劑近些年來受到國外制藥界越來越多的關(guān)注，但是在國內(nèi)發(fā)展卻十分緩慢。本文從泡沫劑的概念、文獻(xiàn)報(bào)道、國內(nèi)外泡沫劑研發(fā)情況、泡沫劑處方組成及制備工藝、實(shí)例分析等方面簡要介紹了這一給藥系統(tǒng)，以使讀者對其有更多的了解。由于本人能力有限，文中不足之處還望各位同仁批評指正。

 

什么是泡沫劑

2020版《中國藥典》中沒有收錄任何泡沫劑品種，僅在制劑通則0113氣霧劑中提到若氣霧劑內(nèi)容物噴出后呈泡沫狀則稱為泡沫劑?！稓W洲藥典》在Monograph 1105中對藥用泡沫劑（medicated foam）有較為詳細(xì)的論述，且提供了兩種泡沫劑的表征方法?！稓W洲藥典》將藥用泡沫劑定義為“由藥物、表面活性劑和其他輔料組成，并將大量氣體分散在上述成分組成的液體中形成的一種制劑”?！睹绹幍洹吩?151制劑通則中將泡沫劑定義為“含有分散在液體中的氣泡的制劑”，并進(jìn)一步說明液體應(yīng)包含活性藥物和合適的輔料，可以采用加壓容器包裝或使用其它的特殊給藥裝置（如非加壓容器）?！睹绹幍洹穼⑦@種包裝在加壓容器中的泡沫劑又稱為“foam aerosol”（泡沫氣霧劑），其中包含一種或多種活性藥物、表面活性劑、水性或非水性液體和拋射劑，目前國外上市的藥用泡沫劑大多屬于這一類型，本文也重點(diǎn)討論這種填充拋射劑的泡沫氣霧劑。泡沫氣霧劑儲存于密閉的加壓罐裝容器中，使用時通過撳壓閥門，內(nèi)容物以泡沫形狀噴出。泡沫的密度小，對炎癥黏膜的化學(xué)刺激和物理刺激性小，吸附性強(qiáng)，較其它傳統(tǒng)外用制劑（如軟膏劑等）更容易涂布于表皮，患者使用的順應(yīng)性好。此外，藥用泡沫劑憑借其產(chǎn)生的過飽和環(huán)境可促進(jìn)藥物滲透，從而提高藥物的生物利用度。

圖1泡沫氣霧劑

文獻(xiàn)情況

 

上世紀(jì)六七十年代，美國杜邦公司（氟利昂即為該公司研發(fā)）的氣霧劑專家Paul A. Sanders一直從事泡沫劑的研究工作，他在所編寫的Handbook of AerosolTechnology一書中系統(tǒng)全面地介紹了泡沫劑的理論。1977年Woodward和Berry首次報(bào)道了泡沫劑在皮膚病治療中的應(yīng)用，他們研究了倍他米松苯甲酸酯水醇型“快速破裂”（quick-break）泡沫劑與對應(yīng)的其他半固體劑型的治療效果，血管收縮實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該泡沫劑的治療效果與軟膏劑類似，且優(yōu)于該藥的乳膏劑型。2003年，Purdon等人發(fā)表了第一篇藥用泡沫劑的綜述文章（Foam drug delivery indermatology: Beyond the scalp），介紹了泡沫劑給藥系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚病治療領(lǐng)域的優(yōu)勢及前景。2006年，以色列Foamix公司首席科學(xué)家Tamarkin發(fā)表綜述文章“Emollient foam intopical drug delivery”，闡述了乳劑型泡沫劑的處方組成和理化特性，以及這類泡沫氣霧劑在皮膚外用給藥的優(yōu)勢。2010年，A. Arzhavitina等人在《國際藥劑學(xué)雜志》發(fā)表綜述文章“Foams forpharmaceutical and cosmetic application”，從泡沫結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生機(jī)理、給藥裝置、泡沫穩(wěn)定性和泡沫的表征、泡沫劑在制藥及個人護(hù)理領(lǐng)域的應(yīng)用等方面進(jìn)行了詳盡地介紹。同一年，天津大學(xué)藥學(xué)院教授趙燕軍等人發(fā)表文章“Dynamic foams intopical drug delivery”，從輔料選擇、處方制備、泡沫穩(wěn)定性、質(zhì)量評價以及泡沫劑用于局部給藥的優(yōu)勢（如增強(qiáng)藥物皮膚滲透）等方面進(jìn)行了較為詳細(xì)地闡述。2017年， Tamarkin又撰寫了“Foam: A Unique Delivery Vehiclefor Topically Applied Formulations”一文，系統(tǒng)地介紹了泡沫劑的分類以及各類泡沫劑的特點(diǎn)，還對泡沫氣霧劑的制備和評價方法進(jìn)行了簡要概述。2019年，Parsa等人發(fā)表文章“Foam in pharmaceutical andmedical applications”，對近年來皮膚外用局部泡沫的最新發(fā)展情況進(jìn)行了綜述，根據(jù)不同泡沫劑配方的不同對其進(jìn)行了分類，并介紹了文獻(xiàn)中局部外用泡沫的一些重要物理參數(shù)的測定方法。

 

國內(nèi)外泡沫劑研發(fā)情況

 

目前國內(nèi)通過國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥用泡沫劑僅有兩個，分別是貴州漢方藥業(yè)的“婦得康泡沫劑”和貴州宏宇藥業(yè)的“保婦康泡沫劑”，均為中藥泡沫劑，用于女性婦科疾病。北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司在國內(nèi)藥用泡沫劑研究方面處于領(lǐng)先地位，已有酮康唑泡沫劑和米諾地爾泡沫劑兩個品種獲得獨(dú)家臨床批件，另有布地奈德泡沫劑、卡伯三醇泡沫劑、地奈德泡沫劑、戊酸倍他米松泡沫劑等項(xiàng)目處于實(shí)驗(yàn)室小試階段。

美國食品藥品監(jiān)督管理局在2004年至2016年13年間共批準(zhǔn)了31個藥用泡沫劑產(chǎn)品（如下圖所示），近幾年也陸續(xù)有新的品種上市。

圖2FDA批準(zhǔn)的泡沫劑數(shù)量

 

國外藥用泡沫劑產(chǎn)品主要集中于治療皮膚炎癥、痤瘡、銀屑病等皮膚疾病治療方面，如酮康唑泡沫劑、卡泊三醇泡沫劑、他扎羅汀泡沫劑、丙酸氯倍他索泡沫劑、地奈德泡沫劑、米諾環(huán)素泡沫劑等。部分已上市的藥用泡沫劑品種信息如下表所示：

表1部分已上市的藥用泡沫劑品種信息

泡沫劑處方工藝

 

 

泡沫劑類型眾多，包括水醇型泡沫劑（hydroethanolic foam）、乳劑型泡沫劑（emollient foam/cream foam）、納米乳泡沫劑（nano-emulsion foam）、油泡沫劑（oil foam）、軟膏型泡沫劑（ointment foam）、混懸型泡沫劑（suspension foam）、糖泡沫劑（saccharide foam）、強(qiáng)溶劑泡沫劑（potent solvent foam）等等。本文將詳細(xì)介紹目前最常見的乳劑型泡沫劑的處方組成及制備工藝。

乳劑型泡沫劑是指預(yù)發(fā)泡處方為乳狀液的一類泡沫制劑。所謂的預(yù)發(fā)泡處方（pre-foam formulation,PFF）是指在泡沫制劑灌裝到加壓容器和充填拋射劑前預(yù)先制備好的可發(fā)泡組合物。乳劑型泡沫劑由水相和油相組成，根據(jù)乳狀液的類型分為水包油型(o/w)和油包水型(w/o)。此類泡沫劑對皮膚具有重脂化（refatting）作用，可減少皮膚水分流失，有些具有保濕作用（humectant effect），而增加角質(zhì)層保水能力。乳劑型泡沫劑一般不含乙醇，不會使皮膚干燥或?qū)ζつw產(chǎn)生刺激性（如灼燒感）。此外，處方中具有潤膚（emollient）作用的油性成分有助于改善和緩解皮膚干燥和相關(guān)的皮膚疾病，如銀屑病和特應(yīng)性皮炎等。乳劑型泡沫劑產(chǎn)生的泡沫應(yīng)當(dāng)是熱穩(wěn)定的（theramally stable），即泡沫在皮膚表面溫度下不會立即塌陷，泡沫應(yīng)當(dāng)是易碎的（breakable），即較小的外部剪切力作用下即可均勻涂布于患處。

關(guān)于泡沫的穩(wěn)定性和破碎性，F(xiàn)oamix公司首席科學(xué)家Tamarkin認(rèn)為穩(wěn)定型泡沫（stable）不適合用于皮膚疾病的局部治療，因?yàn)樗鼈兲^穩(wěn)定，即使用較大的剪切力也不容易使其破裂，藥物不易進(jìn)入皮膚?？焖倨屏研团菽╭uick breaking）是熱不穩(wěn)定的（thermolabile），在人體表皮溫度下容易快速破裂。這種快速破裂性通常是因?yàn)榕菽瓌┨幏街杏幸掖即嬖?，因此乳劑型泡沫劑和水醇型泡沫劑（處方中含有大量乙醇）相比，后者更易破裂，泡沫持續(xù)時間短。

圖3 乳劑型泡沫劑VS水醇型泡沫劑塌陷時間

易碎型泡沫（breakable）是熱穩(wěn)定的，即泡沫在皮膚表面的溫度下不會立即塌陷，而能在較小的外部剪切力作用下即可均勻涂布于患處。泡沫的穩(wěn)定性可以用塌陷時間（collapse time）來衡量，指一定量的泡沫被施于皮膚表面后，泡沫在皮膚溫度（36℃）下，其高度減少至原來一半所用的時間。從實(shí)際使用時的便利性考慮，泡沫應(yīng)至少在皮膚溫度下能保持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定1分鐘，最好大于2分鐘或3分鐘。

 

2000年初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)施泰福實(shí)驗(yàn)室（Stiefel）研發(fā)的丙酸氯倍他索泡沫劑OLUX®，用于治療12歲及以上患者頭皮中度至重度斑塊狀牛皮癬和身體其他部位（面部和皮膚擦破區(qū)域除外）的中度至重度斑塊狀牛皮癬。這是一種基于VersaFoam-HF技術(shù)的水醇型泡沫劑，處方中的乙醇是主要溶劑，同時也起到滲透促進(jìn)劑的作用，能夠可逆地改變角質(zhì)層的屏障特性，并通過細(xì)胞內(nèi)途徑（intracellular route）驅(qū)動藥物穿過角質(zhì)細(xì)胞到達(dá)活性表皮。此外，由于處方中含有大量的乙醇（占60%），因此OLUX®產(chǎn)生的泡沫是熱不穩(wěn)定的，在皮膚溫度下很快就破裂液化（因此使用時不能用手直接接觸泡沫），在給藥處留下產(chǎn)生了過飽和的藥物溶液，也起到促進(jìn)藥物的滲透的作用。但是由于處方中乙醇含量高，在使用時可能會引起刺痛或灼燒感，這可能會降低某些患者的使用意愿。后來，施泰福實(shí)驗(yàn)室又開發(fā)了丙酸氯倍他索泡沫劑OLUX-E®，用于治療12歲及以上患者的皮質(zhì)類固醇反應(yīng)性皮膚?。ㄓ址Q銀屑病和濕疹）的炎癥和瘙癢癥狀。這是一種基于VersaFoam-EF技術(shù)的乳劑型泡沫劑，不含乙醇，因此使用時皮膚不會有使用OLUX®泡沫劑的刺激感，泡沫也更穩(wěn)定，使用時可以將泡沫施放到手上，然后再涂抹于患處，而此前開發(fā)的OLUX®泡沫劑在說明書中明確說明不要用手直接接觸，否則可能在接觸到患處前泡沫就已經(jīng)液化。該制劑處方中的丙二醇和肉豆蔻酸異丙酯作為滲透促進(jìn)劑，也可能會使皮膚干燥或存在潛在的刺激性，而處方中的其它成分，如鯨蠟醇、環(huán)甲硅油、白凡士林、輕質(zhì)礦物油作為潤膚劑（emollient），能在皮膚表面形成潤滑膜，促進(jìn)皮膚水合，抵消上述不利作用。

 

4.1乳劑型泡沫劑處方組成

 

根據(jù)Tamarkin等人公開的專利信息，乳劑型泡沫劑一般包括活性藥物（API）、水（water）、油（oil）、表面活性劑（surfactants）、聚合物（polymers）、泡沫佐劑（foam adjuvants）、拋射劑（propellant）。此外，根據(jù)需要處方中也可加入其他輔料，如極性溶劑、促滲劑、潤膚劑、抗氧劑、螯合劑、保濕劑、防腐劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑等。

 

4.1.1 活性藥物

 

藥用泡沫劑產(chǎn)品中可以只有一種藥物，也可為兩種或更多藥物組成的復(fù)方。藥物一般溶解在水相或疏水相中，當(dāng)藥物不能完全溶于水相或疏水相時，也可分散在乳液中?？捎糜谥苽渫庥门菽屗幭到y(tǒng)的藥物包括抗生素類（如四環(huán)素、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯抗生素等）、抗真菌藥（如咪康唑、酮康唑和特比萘芬等）、皮質(zhì)激素類（如戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、氫化可的松、地奈德等）、維A酸類藥物（如他扎羅汀、阿達(dá)帕林等）、維生素D3類似物（如鈣泊三醇）等等。

 

4.1.2  油

 

可供選擇的油種類很多，既可以單獨(dú)使用，也可以兩種或兩種以上的油合用。常見的有硅油（如二甲硅油、環(huán)甲硅油等）、礦物油（如液體石蠟、凡士林等），植物來源的油和酯（如椰子油、大豆油、辛酸/癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸異丙酯等），多不飽和脂肪酸（如亞油酸、亞麻酸等）。疏水性溶劑的總含量約占預(yù)發(fā)泡處方（pre-foam formulation,PFF）的2％至75％ (w/w)。較高濃度的疏水性溶劑更適合用于治療干性皮膚，因其可在皮膚表面形成一層疏水性屏障，減少水分流失。但過高濃度的疏水性溶劑（約25％），會在涂抹后留下油膩感。

 

4.1.3 表面活性劑

泡沫中的表面活性劑排列在氣-液界面處，降低液膜的表面張力，對泡沫的產(chǎn)生及穩(wěn)定起著非常重要的作用。用量約占PFF的0.1%~5.0% (w/w)，一般低于2.0%或1.0%。應(yīng)根據(jù)乳液的類型選擇合適HLB值的表面活性劑。通常，水包油乳液要求乳化劑體系的HLB為9-14，油包水乳液組成的泡沫組合物則應(yīng)選擇HLB為4-9的乳化劑體系。離子型表面活性劑是高效的發(fā)泡劑，但長期使用或者濃度較大對皮膚具有刺激性，因此最好使用非離子型表面活性劑，如司盤（失水山梨醇脂肪酸酯）、吐溫（聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯）、賣澤（聚氧乙烯脂肪酸酯）、芐澤（聚氧乙烯脂肪醇醚）、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯等。

 

4.1.4 聚合物

泡沫劑處方中的聚合物也可稱為膠凝劑 (gelling agents)，可促進(jìn)具有精細(xì)氣泡結(jié)構(gòu)的泡沫的產(chǎn)生，泡沫不易塌陷，延長泡沫的持續(xù)時間，是用于產(chǎn)生具有所需質(zhì)地和鋪展性能的泡沫的有用組分。此外，一些膠凝劑還具有成膜性，可提高藥物在作用部位的滯留時間。用量約占PFF的0.1%~5.0% (w/w)?？梢詥斡靡部蓭追N膠凝劑一起合用，以使泡沫獲得最佳特性，常見的膠凝劑有：

①天然聚合物：刺槐豆膠、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠等。

②半合成聚合物：纖維素醚（如MC、HPC、HPMC等）、瓜爾膠衍生物等。

③合成聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇聚丙烯酸共聚物、卡波姆等。

 

4.1.5 泡沫佐劑

 

泡沫佐劑是提高表面活性劑對乳狀液穩(wěn)定能力以及增加泡沫穩(wěn)定性的一類輔料，主要是高級脂肪醇和脂肪酸。用量約占PFF的0.1%~5% (w/w)，最好在0.4%~2.5% (w/w)之間。脂肪醇一般使用含15個以上碳原子的高級脂肪醇，例如鯨蠟醇（十六醇）和硬脂醇（十八醇）或其混合物、花生醇（二十烷醇）、山崳醇（二十二醇）、1-三十烷醇等。脂肪酸一般使用含16個以上碳原子的高級脂肪酸，例如軟脂酸（十六烷酸）、硬脂酸（十八烷酸）、花生酸（二十烷酸）、山崳酸（二十二烷酸）、褐煤酸（二十八烷酸）等。脂肪醇和脂肪酸也可以是高級不飽和脂肪醇和高級不飽和脂肪酸，如油醇（十八烯醇）。

 

4.1.6 拋射劑

 

拋射劑是泡沫劑的噴射動力來源，可兼做藥物的溶劑或稀釋劑。拋射劑多為液化氣體，在常壓沸點(diǎn)低于室溫，蒸汽壓高。當(dāng)閥門開放時，壓力突然降低，拋射劑急劇汽化，借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥液以泡沫狀噴出。拋射劑用量為5%~25%（w/w）。藥用泡沫劑的拋射劑通常不用壓縮空氣，如氮?dú)?、二氧化碳等。國外上市的藥用泡沫劑產(chǎn)品中的拋射劑最常使用的是碳?xì)浠衔镱悞伾鋭?，如丙烷、丁烷、異丁烷或它們的混合物。該類拋射劑可以減少容器罐中殘余的氧氣與活性成分反應(yīng)的可能性，且用其產(chǎn)生的泡沫質(zhì)感好，但是存在易燃易爆風(fēng)險(xiǎn)，使用時需注意遠(yuǎn)離火源。國內(nèi)尚未有經(jīng)過批準(zhǔn)的藥用級碳?xì)浠衔镱悞伾鋭?，可使用氫氟烷烴 (HFA)類拋射劑，如四氟乙烷（HFA-134a）代替原研產(chǎn)品中碳?xì)浠衔镱悞伾鋭?/span>

 

4.2 乳劑型泡沫劑制備工藝及實(shí)例分析

 

根據(jù)Tamarkin等人公開的專利信息，乳劑型泡沫劑的制備工藝一般步驟如下：

a.水相混合物制備：將膠凝劑和表面活性劑在攪拌下溶解在水中；將該溶液加熱至50-70℃；在攪拌下將水溶性藥物及其它水溶性成分加入到水相混合物中。

b.油相混合物制備：將疏水性溶劑加熱至相同溫度；將泡沫佐劑添加到預(yù)熱的疏水溶劑中；在攪拌下將油溶性藥物及其它油溶性成分加入到油相混合物中。

c.混合：在攪拌下將熱的油相逐漸倒入熱的水相中，然后用均質(zhì)器乳化；使混合物冷卻至室溫；對于熱敏性藥物，在冷卻至室溫后，在攪拌下將其加入混合物中。

d.灌裝：將得到的預(yù)發(fā)泡混合物灌裝至容器罐中，安裝閥門，軋蓋，壓入拋射劑。

 

實(shí)例一：硝酸益康唑乳劑型泡沫劑

Quinnova制藥公司研發(fā)了1%硝酸益康唑乳劑型泡沫劑ECOZA®，于2013年10月被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療12歲及以上患者由紅色毛癬菌，須癬毛癬菌和絮狀表皮癬菌引起的趾間足癬。該泡沫劑中的有效成分為硝酸益康唑（econazole nitrate），分子式為C18H15Cl3N2O·HNO3，分子量為444.70。本品內(nèi)容物為o/w乳液，儲存在鋁制加壓容器中，撳壓閥門，藥液呈白色至類白色泡沫噴出。規(guī)格為70g/罐，每克ECOZA®泡沫劑含10mg硝酸益康唑。

圖4 硝酸益康唑

 

ECOZA®泡沫劑處方組成如下表所示：

該處方中，泡沫佐劑為硬脂酸，膠凝劑為聚乙烯吡咯烷酮，保濕劑為丙二醇、甘油，潤膚劑為二甲硅油，表面活性劑為吐溫20，PH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。所用的拋射劑為丁烷。

 

實(shí)例二：壬二酸乳劑型泡沫劑

拜耳公司(Bayer HealthCare)聯(lián)合以色列生物科技公司 Foamix研制的15％壬二酸乳劑型泡沫劑FINACEA®于2015年8月獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，用于局部治療中度至中度酒渣鼻的炎性丘疹和膿皰。該泡沫劑中的有效成分為壬二酸（Azelaic Acid）分子式為C9H16O4，分子量為188.2。本品內(nèi)容物為o/w乳液，儲存在鋁制加壓容器中，撳壓閥門，藥液呈白色至類白色泡沫噴出。規(guī)格為50g/罐，每克FINACEA®泡沫劑含0.15g壬二酸。

圖5 壬二酸

 

FINACEA®泡沫劑處方組成如下表所示：

該處方中，辛酸/癸酸甘油三酯為疏水性溶劑，丙二醇、異山梨醇二甲基醚為促滲劑，聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯、吐溫80、硬脂酸甘油酯為表面活性劑，鯨蠟硬脂醇為泡沫佐劑，黃原膠、甲基纖維素A4M為膠凝劑，苯甲酸為防腐劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑。所用的拋射劑為丙烷+丁烷+異丁烷混合氣體。