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根據(jù)ICHQ3A的要求，當(dāng)原料藥最大日劑量大于2g/天，雜質(zhì)的鑒定閾值為0.05%；當(dāng)原料藥最大日劑量小于等于2g/天，則該雜質(zhì)的鑒定閾值為0.1%或日攝入量1.0mg（以較低者為準(zhǔn)）。因此在進(jìn)行藥物質(zhì)量研究過(guò)程中，作為一名分析研究者經(jīng)常需要對(duì)未知雜質(zhì)進(jìn)行定性處理，而定性一般需要使用高分辨質(zhì)譜儀去研究，首先的第一步就是需要確定其分子量，只要在質(zhì)譜圖中找到分子離子峰就能確定化合物的分子量。所以說(shuō)確定化合物的分子離子峰是分析研究者必須具備的技能。那么，在使用高分辨質(zhì)譜定性時(shí)如何去確定分子離子峰呢？編者和大家分享下相關(guān)的知識(shí)與心得。

 

1、首先我們先看下什么是分子離子

分子離子是化合物分子通過(guò)某種電離方式，失去一個(gè)外層價(jià)電子而形成帶電荷的離子。它一般含有奇數(shù)個(gè)電子，位于質(zhì)荷比最高端，因大多數(shù)分子容易失去一個(gè)電子而帶一個(gè)正電荷，

 

因此分子離子峰確定之后即可確定化合物的相對(duì)分子質(zhì)量。

 

準(zhǔn)分子離子：比分子離子峰多1個(gè)質(zhì)量單位或者少1個(gè)質(zhì)量單位的分子離子，因其比分子離子狀態(tài)穩(wěn)定，故在質(zhì)譜圖上就顯示為M+1或者M(jìn)-1峰，通過(guò)準(zhǔn)分子離子峰可以間接的或得化合物的分子量。

 

現(xiàn)在我們使用的高分辨質(zhì)譜使用較多的都是ESI或者APCI離子源，化合物通過(guò)該離子源的電離方式為化學(xué)電離，屬于一種軟電離的方式，通常產(chǎn)生準(zhǔn)分子離子峰，有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生M+Na，M+NH4等加和離子峰。

 

2、確定分子離子峰原則

 

1.化合物的分子離子峰一般出現(xiàn)在質(zhì)譜圖的最右端，是最高質(zhì)量的離子。

 

2.在高質(zhì)量區(qū)，它能合理地丟失中性碎片而產(chǎn)生重要的碎片離子。

 

分子離子峰進(jìn)行化學(xué)鍵斷裂所丟失的碎片應(yīng)為具有合理組成的有機(jī)基團(tuán)或者穩(wěn)定的小分子，如：M-15(甲基)，M-17（羥基），M-18（水）、M-31（甲氧基）等；一般分子離子峰的左面不可能出現(xiàn)質(zhì)量為4-13，21-26，37，50-53，65，66等質(zhì)量單位的峰，因?yàn)榉肿与x子峰不可能裂解出兩個(gè)以上的氫原子和小于一個(gè)甲基的基團(tuán)。如果最高質(zhì)量端出現(xiàn)此差額，則此最高質(zhì)量峰就不是分子離子峰。一般的裂解碎片見(jiàn)下圖。

3.分子離子峰質(zhì)量數(shù)遵循氮原則

 

在組成有機(jī)化合物的元素中，對(duì)絕大多數(shù)天然豐度最高的同位素而言，偶數(shù)質(zhì)量的元素具有偶數(shù)化合價(jià)，奇數(shù)質(zhì)量的元素具有奇數(shù)化合價(jià)，如12C、16O、32S、…的化合價(jià)是偶數(shù)，1H、35Cl、31P 的化合價(jià)為奇數(shù)，只有氮同位素14N 的質(zhì)量數(shù)為偶數(shù)，其化合價(jià)卻為奇數(shù)，成為一種特例。

 

因此，由C、H、O組成的化合物，分子離子峰的質(zhì)量一定是偶數(shù)。由C、H、O、N組成的化合物，如果含有奇數(shù)個(gè)氮原子，其分子離子峰的質(zhì)量是奇數(shù)；含偶數(shù)個(gè)氮原子，其分子離子峰的質(zhì)量則是偶數(shù)，這就是氮原則。

 

經(jīng)元素分析確定某化合物的元素組成后，若最高質(zhì)量離子的質(zhì)量與氮規(guī)則不符，則該離子一定不是分子離子。

 

4.在使用ESI離子源質(zhì)譜時(shí)要注意分子離子形成M+1和M-1以及其他加和峰的可能性

 

（1）一般醚、酯、胺、酰胺、氰化物、氨基酸酯、胺醇等可能有較強(qiáng)的M+H峰；芳醛、某些醇或者某些氮化合物可能有較強(qiáng)的M-H峰。

 

（2）常見(jiàn)的加和離子峰：

 

正離子方式常出現(xiàn)如下離子:M+Na；M+K；M+Li；M+NH4；M+ACN；2M+H；2M+Na等

 

負(fù)離子方式常出現(xiàn)如下離子:M+TFA；M+Acetate；M+Formic；M+Cl等

 

（3）出現(xiàn)何種加和離子與樣品分子性質(zhì)和樣品溶液相關(guān)。

 

（4）當(dāng)溶液中樣品濃度太大時(shí)，會(huì)出現(xiàn)二聚體準(zhǔn)分子離子峰（2M+H+）或者二聚體加和離子峰，如2M+Na+。

 

（5）ESI技術(shù)無(wú)法使非極性分子離子化，故非極性樣品不出峰。

 

（6）常見(jiàn)的本底離子

 

m/z 50-150，溶劑離子[(H2O)nH+，n=3-112]

 

m/z 102， H+乙腈+乙酸，C4H7NO2H+

 

m/z 288、316，2mm離心管的產(chǎn)生的特征離子

 

m/z 149、279、391、413，管路中鄰苯二甲酸酯及衍生物

 

m/z 538，乙酸+氧+鐵（噴霧管），F(xiàn)e3O(O2CCH3)6 

 

3、常見(jiàn)問(wèn)題及解決

 

 

1.分子離子峰不出現(xiàn)或者豐度較低難以確認(rèn)，可以根據(jù)情況改變條件予以確認(rèn)。

 

（1）查看樣品結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

 

通常分子離子峰穩(wěn)定性與結(jié)構(gòu)有關(guān)，一般碳鏈較多，碳鏈較長(zhǎng)及含有支鏈的分子，分裂幾率較高，分子離子的穩(wěn)定性較低，飽和醇類(lèi)、胺類(lèi)化合物的分子離子峰很弱；而具有π鍵的芳香族化合物及具有共軛烯烴的分子，分子離子峰穩(wěn)定，其值較大。

 

（2）改變流動(dòng)相的pH值

 

流動(dòng)相的pH值可以影響化合物的離子化效率，一般正離子離子化方式選擇低pH，負(fù)離子方式選擇高pH。注意在調(diào)節(jié)流動(dòng)相pH時(shí)要注意添加具有揮發(fā)性的酸或者其鹽，經(jīng)常使用的酸為甲酸及其鹽、乙酸及其鹽，常用的堿為氨水。

 

（3）查看使用的溶劑

 

通常正離子模式下使用用甲醇好，負(fù)離子模式使用乙腈好些。

 

（4）查看流速

 

一般使用質(zhì)譜連接的液相為二元高壓超高效液相色譜儀，使用色譜柱為小粒徑的短柱，選擇合適的流速可以提高分子離子峰靈敏度。

 

（5）干擾雜質(zhì)的影響

 

使用溶劑的純度、水的純凈程度等，當(dāng)成分復(fù)雜，雜質(zhì)太多時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)使被測(cè)物離子化程度低。故在使用試劑時(shí)建議選擇質(zhì)譜級(jí)別的試劑，水使用超純水。

 

（6）降低轟擊電子的能量。

 

常用的電子轟擊能量為70eV，如果測(cè)得分子離子峰較低，可以進(jìn)行改變電子轟擊能量降低到15eV 以減少形成的分子離子繼續(xù)斷裂的幾率，降低了碎片離子的豐度，使分子離子峰的相對(duì)豐度增加，從而可能辨認(rèn)出分子離子。

 

（7）降低樣品的氣化溫度

 

氣化溫度的降低可以減少分子離子進(jìn)一步斷裂的可能性，分子離子峰的相對(duì)豐度增加。

 

 

2.通常在質(zhì)譜圖中質(zhì)荷比最高的位置就是分子離子峰，但是有時(shí)最高質(zhì)荷比峰不一定是分子離子峰。其原因?yàn)?

 

（1）當(dāng)出現(xiàn)M+n（n=1.2。。。）同位素峰時(shí)，同位素峰可能出現(xiàn)在質(zhì)荷比最高處。

 

（2）當(dāng)樣品不純或者儀器有污染時(shí)，雜質(zhì)峰可能出現(xiàn)在最高質(zhì)荷比處。

 

（3）當(dāng)樣品分子的穩(wěn)定性差時(shí)，分子離子峰很弱，甚至不出現(xiàn)，此時(shí)出現(xiàn)最高質(zhì)荷比的離子是碎片離子峰而不是分子離子峰。

 

4、舉例分析

這是一張ESI離子源獲得質(zhì)譜圖，首先我們看到的是一個(gè)很高的基峰，此時(shí)一般把其先假設(shè)為準(zhǔn)分子離子峰（M+1峰，前面提到了一般ESI離子源獲得的基本都是準(zhǔn)分子離子峰或者其他加和峰，很少直接得到分子離子峰）；然后進(jìn)行驗(yàn)證，其旁邊有一個(gè)較大的峰值為190.0295，如果168.0477是M+1峰，兩者相差為22，此時(shí)推斷其為M+Na峰；圖中顯示還有一個(gè)較大值為357.0699，此時(shí)和M+1峰相差為199（M+Na），此時(shí)可以進(jìn)行推斷其為2M+Na峰，通過(guò)這些小的峰值，說(shuō)名我們的推斷準(zhǔn)分子離子峰為168.0477是正確的，從而可以判定這個(gè)化合物的分子量為167。