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在新藥以及仿制藥研究過程中，在該部分研究中容易出現(xiàn)的問題作進(jìn)一步分析。以期引起申請(qǐng)人對(duì)該部分研究的重視，進(jìn)一步規(guī)范對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品的研究和使用。下文所提多為對(duì)照品，不對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品作詳細(xì)分析。

一、新藥研發(fā)過程容易出現(xiàn)的問題

1 來源渠道多，不同申請(qǐng)人提供的對(duì)照品來源和渠道不統(tǒng)一

由于較難獲得官方渠道的對(duì)照品，其來源渠道一般包括：1、自制對(duì)照品；2、原料藥廠家精制提供；3、國(guó)外購(gòu)進(jìn)；4、直接在原料藥基礎(chǔ)上提高質(zhì)量要求后進(jìn)行對(duì)照。

這些自行合成以及外購(gòu)對(duì)照品由于主藥含量、水分、殘留溶劑、雜質(zhì)，晶型等均不一致，可能導(dǎo)致其物理化學(xué)穩(wěn)定性各不相同，甚至有較大差別，缺乏溯源性以及傳遞性，在實(shí)際研究和評(píng)價(jià)過程中造成相當(dāng)困難。而且，由于某些對(duì)照品可獲得性差，以及申請(qǐng)人在標(biāo)化過程中可能出現(xiàn)不規(guī)范現(xiàn)象，導(dǎo)致監(jiān)管存在一定困難。

2 對(duì)照品的選擇

對(duì)照品的選擇原則包括物質(zhì)穩(wěn)定性以及參比物質(zhì)和測(cè)定物質(zhì)的同質(zhì)性，例如：克拉維酸的對(duì)照品為克拉維酸鋰，實(shí)際被測(cè)物為克拉維酸鉀。用阿莫西林三水合物制備阿莫西林對(duì)照品而不用一水合物或阿莫西林制備。但是目前申請(qǐng)人對(duì)對(duì)照品的選擇、制備和標(biāo)化重視程度尚不足，造成同一個(gè)品種可能具有不同成鹽形式、含不同結(jié)晶水，不同晶型的對(duì)照品。由于上述不同，某些晶型或者某些成鹽形式的藥物由于其不穩(wěn)定性而不適宜制備成為對(duì)照品，但仍然發(fā)現(xiàn)個(gè)別申請(qǐng)人選擇了不穩(wěn)定形式作為對(duì)照品。

其次，在對(duì)照品選擇時(shí)應(yīng)該充分關(guān)注不同鹽基、酸根的不同用途。比如頭孢替坦二鈉，由于成鹽的緣故，頭孢替坦與頭孢替坦二鈉的紅外圖譜肯定存在不同。但是某些申請(qǐng)人仍采用頭孢替坦對(duì)照品進(jìn)行紅外鑒別。

紅外鑒別是抗生素的常規(guī)鑒別方法，由于抗生素常常具不同的晶型，因此在使用對(duì)照品進(jìn)行鑒別試驗(yàn)時(shí)，要考慮對(duì)照品和供試品的晶型是否一致，并注意是否與供試品生產(chǎn)工藝采用的精制方法一致。以避免在研究或者藥檢所復(fù)核時(shí)出現(xiàn)不一致現(xiàn)象。

3 對(duì)照品的制備、標(biāo)化和質(zhì)量要求

抗生素對(duì)照品的制備和標(biāo)化有一套相當(dāng)嚴(yán)格的程序。但是對(duì)于某些難以獲得只能自行制備的對(duì)照品，目前的申報(bào)資料較少提供其選擇和標(biāo)化過程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也多在原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上相應(yīng)提高。由于申報(bào)資料缺乏對(duì)制備、標(biāo)化的信息不夠充分，難以評(píng)價(jià)對(duì)照品的各項(xiàng)參數(shù)。相應(yīng)也難以對(duì)產(chǎn)品作更加準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

由于來源、選擇、制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同，造成目前在對(duì)照品質(zhì)量控制方面存在不統(tǒng)一現(xiàn)象。下表為摘錄某三家申請(qǐng)人制定頭孢唑蘭對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)和含量項(xiàng)，可以看出，不同申請(qǐng)人對(duì)頭孢唑蘭對(duì)照品的質(zhì)量要求有較大差別：

二、仿制藥研究中易出現(xiàn)問題

仿制藥研究過程中主要涉及到對(duì)照品的使用和保存。

由于對(duì)照品使用目的不同，常常存在不同形式，如頭孢孟多酯鈉，美國(guó)USP提供三種形式對(duì)照品：頭孢孟多鋰、頭孢孟多鈉以及頭孢孟多酯鈉三種形式的對(duì)照品，應(yīng)該根據(jù)不同檢測(cè)需要選擇不同的對(duì)照品。但在實(shí)際使用中發(fā)現(xiàn)部分申請(qǐng)人混雜使用，將含量測(cè)定用對(duì)照品用于鑒別，鑒別用對(duì)照品用于含量測(cè)定。

由于對(duì)照品存在形式不同，在含量測(cè)定時(shí)其折算方法也有所差別。有的申請(qǐng)人在計(jì)算過程中容易忽視成鹽而造成誤差。例如XXX制藥有限公司申報(bào)的頭孢西丁鈉，進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證時(shí)使用的是USP國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品頭孢西丁，不含鈉鹽，造成二者紅外圖譜以及C元素分析數(shù)據(jù)之間存在較大差異。

大多抗生素標(biāo)準(zhǔn)品使用前不需前處理，對(duì)照品的含量均以濕品計(jì)算，不需要扣除水份。個(gè)別申請(qǐng)人將對(duì)照品干燥后使用，不能準(zhǔn)確定量。

需要注意所選的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)穩(wěn)定性和數(shù)量應(yīng)滿足整個(gè)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的需要，已超過穩(wěn)定期的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不能使用。另外,美國(guó)藥典的對(duì)照品沒有有效期，但美國(guó)藥典會(huì)每2月一期的藥典論壇隨時(shí)發(fā)布最新批號(hào)的對(duì)照品，而在美國(guó)藥典實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，不斷地對(duì)留樣對(duì)照品進(jìn)行監(jiān)控，保證對(duì)照品的有效。

三、其他

對(duì)于多數(shù)國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的抗生素，國(guó)內(nèi)已經(jīng)能夠提供官方來源的對(duì)照品，甚至還能提供部分雜質(zhì)對(duì)照品。但少數(shù)品種仍無法得到官方來源的對(duì)照品，比如頭孢尼西，頭孢孟多鈉、頭孢匹羅，鹽酸頭孢甲肟等。

另外，部分國(guó)內(nèi)無法提供，國(guó)外能夠購(gòu)買到的藥物對(duì)照品和雜質(zhì)對(duì)照品，尚缺少相關(guān)管理規(guī)范，要進(jìn)一步加強(qiáng)管理和提高要求。

四、小結(jié)

通過上述情況分析，可以看出目前在新藥和仿制藥研究過程中，在對(duì)照品選擇、研究、標(biāo)化、使用和保存過程中仍存在部分問題。作為藥品的研究原則是保證用藥的安全有效，而基準(zhǔn)物質(zhì)（對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品）是藥物定性和定量的標(biāo)尺，對(duì)其的研究是保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠。

另一方面，雖然我國(guó)抗生素的研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但是部分抗生素的質(zhì)量離發(fā)達(dá)國(guó)家要求尚有一定距離。對(duì)照品在各環(huán)節(jié)的正確利用對(duì)于保證產(chǎn)品的安全有效顯得尤為重要，應(yīng)該對(duì)該部分研究引起高度重視，也建議申請(qǐng)人進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該部分的研究工作。