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血糖監(jiān)測儀、血糖試紙檢測的主要原理

 

應詳細描述產品檢測的基本原理、反應過程、信號處理、如何檢測及與葡萄糖濃度的關系等。

自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)的性能評估應將血糖儀、血糖試紙、質控品等作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。

性能評估應至少包括精密度、準確度、方法學比較、線性范圍/可報告范圍、檢測限、分析特異性、試紙條批間差、其它影響檢測的因素及用戶性能評價等。

 

具體評價方法：

 

1.精密度評價

（1）請參照GB/T  19634-2005及其修標單以及ISO 15197 的相關要求進行，結果應符合標準要求。

（2）請按照下述方法進行精密度（總不精密度）研究。

①選擇6個濃度的足量的適當樣本，可以是經處理的靜脈血（也可采用企業(yè)內部質控品進行），6個血糖濃度應盡可能均勻分布在產品的線性范圍內（血糖濃度參見GB/T 19634-2005）。

②選擇兩個不同批號的血糖試紙分別進行試驗。

③同一批號試紙，每天做2次測試（上午一次，下午一次），每次測試時對同一份樣本做雙份測試。共進行20天。每一次測試時應同時檢測質控品，以保證檢測結果的準確。檢測質控品時其檢測順序應與待檢樣本進行先后順序的更換。

④數據獲得后，先評價是否存在離群點，從已收集的40對均值的數據計算出總均值和標準差，出現(xiàn)下列任何一種情況都可認為是離群值：

（a）任何一對均值和總均值的差超過4倍平均絕對差值

（b）任何一對中二個結果的絕對差值超過4倍平均絕對差值

如有離群點，應將此點剔除后再按原方案補充相關數據。如離群點>2.5％，說明測試的精密度存在問題，應尋找產品可能產生此種情況的具體原因，排除問題，再重新進行整個試驗。

⑤每個濃度的血糖檢測試驗應分別進行統(tǒng)計，每一批號的血糖試紙統(tǒng)計數據包括：檢測批內精密度、檢測批間精密度（日內精密度）、日間精密度，然后根據上述三個數值計算試驗的總不精密度，計算方法可參照相關標準。具體評價方法請參照《體外診斷試劑分析性能評估指導原則》。

（3）有關評估的下述內容應在報告中體現(xiàn)：

①檢測樣本的葡萄糖濃度，并說明葡萄糖濃度是用何種方法確定的。

②檢測的樣本類型（樣本基質、來源、抗凝劑、樣本制備、質控品等）。

③檢測的樣本個數。

④使用的血糖儀及血糖試紙的型號、血糖儀機號、試紙批號、數量等。

⑤評價的時間及時間間隔。

⑥實驗人員的數量及資質。

⑦使用的統(tǒng)計學方法。

⑧評價結果及對評價結果解釋。

⑨對評價過程中的離群點及其它問題進行解釋。

 

2.準確性評價

請參照GB/T  19634-2005及ISO 15197 的相關要求進行，評估報告中的內容請參照精密度的要求。

 

3.方法學比較

應將研發(fā)產品與已上市產品及制造商常設測量程序（臨床實驗室測量程序，該程序應是獲得境內批準的已上市產品）分別進行比較研究，應使用精密度、準確性已被很好驗證的上市產品進行比較，建議所選擇的已上市產品是檢測原理、性能指標與研發(fā)產品相近的產品，如相近的產品不易獲得也可采用不同檢測原理的產品進行比較。建議選擇50名糖尿病患者和健康人（血糖濃度盡量覆蓋產品的線性范圍，參見GB/T 19634-2005），由專業(yè)人員及非專業(yè)人員分別進行指尖采血檢測，檢測結果應轉化為血漿血糖值。

（1）首先由非專業(yè)人員（用戶）使用研發(fā)產品檢測自己的血糖水平。

（2）即刻再由專業(yè)人員使用研發(fā)產品及比對產品（已上市產品）分別檢測非專業(yè)人員（用戶）的血糖水平（建議在同一部位另外采集血樣）。

（3）5分鐘內對非專業(yè)人員（用戶）采集另外一份血樣（靜脈血或手指血），10分鐘內分離血漿，應保證采血量滿足制造商常設測量程序檢測的用血量。

（4）30分鐘內對非專業(yè)人員（用戶）的這份血樣進行檢測，以確定參考血糖值。

（5）結果分析

①以制造商常設測量程序的結果為X軸，以非專業(yè)人員（用戶）使用申報血糖儀檢測結果為Y軸做圖，并進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、帶有置信區(qū)間的回歸方程、相關系數、兩組數據的均值比較結果。

②以制造商常設測量程序的結果為X軸，以專業(yè)人員使用申報血糖儀檢測結果為Y軸做圖，并進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、帶有置信區(qū)間的回歸方程、相關系數、兩組數據的均值比較結果。

③參照GB/T  19634-2005及ISO 15197 中對準確性的相關要求評價上述兩組檢測結果，并給出準確性結果。

④以專業(yè)人員使用對照血糖儀檢測結果為X軸，以專業(yè)人員使用申報血糖儀檢測結果為Y軸做圖，并進行回歸及相關分析，給出回歸散點圖、帶有置信區(qū)間的回歸方程、相關系數、兩組數據的均值比較結果。此項統(tǒng)計結果僅作為參考結果。

（6）報告中應明確的內容

①檢測的葡萄糖濃度范圍，建議參照ISO 15197的要求。

②對照產品和研發(fā)產品的相關信息：型號、批號、溯源性、數量等。

③制造商常設測量程序（實驗室參考測量程序）的相關信息：儀器及試劑的批號、型號溯源性等。

④收集的樣本類型：采血部位、基質、抗凝劑等。

⑤為獲得極端濃度樣本所進行的處理情況。

⑥非專業(yè)人員（用戶）的納入及排除標準。

⑦非專業(yè)人員（用戶）人口統(tǒng)計學描述（年齡、性別、教育、種族等情況）。

⑧血糖儀檢測的環(huán)境情況描述（溫度、濕度等）。

⑨使用的統(tǒng)計方法及異常值的鑒別情況。

⑩評價結果及對評價結果解釋。

 

4.線性范圍/可報告范圍

研發(fā)者應將最終的評價方法及評價結果在文件中描述清楚。如：采用兩臺血糖儀和兩個批號血糖試紙分別進行評價。

評價所采用的樣本是如何制備的，樣本基質是否發(fā)生了改變，建議采用高值與低值樣本混合的方法制備樣本，每個樣本（至少6個濃度，且應覆蓋醫(yī)學決定水平）的標準血糖濃度值（參考值）是多少，標準血糖濃度值（參考值）是通過何種標準測量程序進行確定的，建議采用參考方法確定標準血糖濃度值。

然后每份樣本用血糖監(jiān)測系統(tǒng)測定兩次，計算平均值。以標準血糖濃度值（參考值）為X軸，以血糖監(jiān)測系統(tǒng)測定的均值為Y軸做圖，并進行線性回歸分析：給出回歸方程，線性相關系數及相應散點圖。最后給出具體的線性范圍或可報告范圍（檢測的高限及低限）。

線性范圍的具體評價方法請參照《體外診斷試劑分析性能評估指導原則》。

 

5.線性范圍/可報告范圍的上限和下限

產品的最低及最高檢測限為線性范圍/可報告范圍的上限及下限，應對產品的檢測上限及下限進行研究，給出當檢測結果高于或低于何值時血糖儀只顯示“高”或“低”。此項研究可以與線性范圍/可報告范圍的研究同時進行，研究后一并給出評價結果。

 

6.分析特異性

（1）干擾物質

研發(fā)者應描述各種主要影響檢測過程的內源性及外源性物質對檢測的影響程度，及其允許的濃度范圍。建議檢測物質應包括：對乙酰氨基酚、抗壞血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、水楊酸、肌酐、尿酸等。制備上述物質的儲存溶液對樣本進行處理，得到不同濃度的樣本，然后與對照樣本進行比較得出相對偏差，與可接受的標準進行比較。如超出標準，則說明此濃度的干擾物質對檢測可能會產生較大影響。研發(fā)者應在產品說明書中明確注明何種物質或何種物質在何種濃度會對檢測產生不利影響。推薦的 評價方法見附錄2。

（2）可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對血糖檢測的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質濃度。待評價樣本的血糖濃度至少應為高、中、低（包括醫(yī)學決定水平）三個水平。

（3）紅細胞壓積

紅細胞壓積的變化可能對整個血糖監(jiān)測系統(tǒng)產生影響，因此要對不同壓積的全血樣本進行相應的研究，建議至少制備3個血糖濃度水平，每個水平7－9個不同壓積的靜脈血樣本進行評價（制備程序應規(guī)范）。評價后應給出血糖監(jiān)測系統(tǒng)的允許壓積范圍，紅細胞壓積過大或者過小對于全血血糖的監(jiān)測均會產生一定的影響，因此應評估血糖監(jiān)測系統(tǒng)受紅細胞壓積變化的影響程度。

制備同一血糖濃度的不同紅細胞壓積水平的全血樣本，然后用血糖儀和實驗室參考方法分別檢測樣本，按下表計算偏差，一般相對于40％紅細胞壓積的偏差應<10％。

 

表格 1  XXX血糖濃度下壓積對血糖檢測的影響

紅細胞壓積百分比	血糖監(jiān)測系統(tǒng)檢測血糖值（檢測全血，給出血漿結果）	制造商常設測量程序檢測血糖值【血漿（血清）結果】	相對于制造商常設測量程序的偏差％	相對于40％紅細胞壓積的偏差
20%
30%
40%				0％
50%
60%
70%
80％

制造商常設測量程序：經過一個或多個制造商的工作校準液或更高類型的校準品校準過并驗證了其預期用途的測量程序。（GB/T 19634-2005）

相對于制造商常設測量程序的偏差％：

（血糖監(jiān)測系統(tǒng)檢測血糖值－制造商常設測量程序檢測血糖值）/制造商常設測量程序檢測血糖值％

相對于40％紅細胞壓積的偏差：

相對于制造商常設測量程序的偏差％－40%壓積下的相對于制造商常設測量程序的偏差％

建議至少進行高、中、低（包括醫(yī)學決定水平）三個血糖濃度水平靜脈血樣本紅細胞壓積影響程度的評價。

 

7.其它影響檢測的因素

（1）濕度對監(jiān)測系統(tǒng)的影響

應選擇適當的評價方法研究濕度對血糖檢測的影響，并給出監(jiān)測系統(tǒng)工作的允許濕度范圍。推薦的評價方法見附錄3。

（2）溫度對監(jiān)測系統(tǒng)的影響

應選擇適當的評價方法研究溫度對血糖檢測的影響，并給出監(jiān)測系統(tǒng)工作的允許溫度范圍。評價方法可參照“濕度”的評價方法。

（3）樣本體積對監(jiān)測系統(tǒng)的影響

應選擇適當的評價方法研究樣本體積對血糖檢測的影響，并給出監(jiān)測系統(tǒng)工作的允許樣本體積范圍。評價方法可參照“濕度”的評價方法。

（4）產品如采用葡萄糖氧化酶的方法還應進行海拔高度（或氧分壓）對監(jiān)測系統(tǒng)影響的評價。

應選擇適當的評價方法研究海拔高度對血糖檢測的影響，并給出監(jiān)測系統(tǒng)工作的允許海拔高度。

如未進行相關的評價，在說明書中必須注明該產品只能在海拔高度附近使用。

評價方法可參照“濕度”的評價方法。

（5）對不同檢測部位的基質效應進行評價

如研發(fā)產品可用于人體其它部位血糖檢測，則需進行此項研究，研究應以指尖采血檢測結果為基準，研發(fā)者需確認不同檢測部位與指尖采血檢測結果的一致性。

如果申報的血糖監(jiān)測系統(tǒng)可用于指尖、手掌、前臂等不同身體部位進行采血的檢測，則需對不同采血部位的結果進行相關性比較。選擇身體狀態(tài)穩(wěn)定的糖尿病患者同時進行指尖、手掌、前臂采血檢測。

以指尖采血檢測結果為X軸，以手掌采血檢測結果為Y軸做圖，并進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、回歸方程、相關系數。

 以指尖采血檢測結果為X軸，以前臂采血檢測結果為Y軸做圖，并進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、回歸方程、相關系數。

 分別比較另外兩種采血部位與指尖采血檢測結果之間是否存在顯著差異。存在的差異是否可被接受。

 

8.用戶性能評價

 

9.比對實驗

如性能評估或臨床試驗中進行方法學比對時采用與已上市產品進行比對實驗，研發(fā)者應將作為比對的產品與研發(fā)產品的異同點明確標注，主要內容應至少包括以下方面：

 

例：                      血糖儀

項目	對比產品（型號、生產廠家）	研發(fā)產品（型號、生產廠家）
檢測方法	電流分析法
所用酶	葡萄糖氧化酶
介質	鐵氰化鉀
電極
樣本類型
濕度范圍
電池
電池壽命
測量范圍
紅細胞壓積范圍
測試時間
樣本量
溫度范圍
采血部位
結果儲存量
儀器尺寸
重量

 

質控液

項目	對比產品	研發(fā)產品
用途
所含分析物
容器
溶液顏色
溫度范圍
裝量
基質及組成成分
目標使用人群

以上的性能評價內容的有些評價過程可以同時或分批進行，此評價過程可以是在產品研發(fā)的早期、中期或研發(fā)結束后進行，通過性能評價的結果對產品的不足之處進行相應的修改或改進，進一步完善產品各方面的性能以達到臨床使用的要求，使產品更加安全有效。

此評價內容只是建議的評價內容，研發(fā)者/制造商亦可按自身產品特點進行具有針對性的評價研究，但進行的評價研究應有一定的科學性，并能充分驗證產品的各方面性能。

 

參考值（參考范圍）確定

參考值（范圍）確定所采用的樣本來源、確定方法、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等，通過對非糖尿病患者的研究，給出以下情況下的參考值：

早餐前（空腹）的正常血糖值  

餐后1小時的正常血糖值

餐后2小時的正常血糖值

此參考值范圍可參考文獻資料，但應當進行驗證。

 

穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究主要包括實時穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等，穩(wěn)定性研究應包括研究方法的確定依據、具體方法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。