中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

“日前，波士頓科學(xué)（Boston Scientific）的Ranger藥物洗脫球囊（DCB）獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于治療下肢動(dòng)脈缺血的患者。”

下肢動(dòng)脈缺血的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，常表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、肢端潰瘍、壞死等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，可導(dǎo)致截肢甚至危及生命。

（圖：下肢動(dòng)脈（左）、動(dòng)脈粥樣硬化（右））

（資料來(lái)源：《默克家庭診療手冊(cè)》 思宇醫(yī)械觀察整理）

普通球囊血管成形術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于治療下肢動(dòng)脈缺血性疾病，雖然具有較好的療效，但擴(kuò)張后再狹窄的發(fā)生率較高，術(shù)后6～12月內(nèi)再狹窄的發(fā)生率為40%～60%，再狹窄多發(fā)生在術(shù)后數(shù)月至1年之內(nèi)。主要原因是球囊擴(kuò)張部位內(nèi)膜纖維細(xì)胞增生。球囊擴(kuò)張成形術(shù)是一種損傷血管壁的機(jī)械治療方法，術(shù)后必然會(huì)引起一系列修復(fù)反應(yīng)，這就成為再狹窄的病理學(xué)基礎(chǔ)。因此，抗術(shù)后再狹窄成為普通球囊血管成形術(shù)需要在今后解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

紫杉醇用于抗血管壁的再狹窄已經(jīng)超過(guò)10年。細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紫杉醇具有明顯的抗增殖活性。紫杉醇本身具有疏水性、濃聚于動(dòng)脈內(nèi)膜的能力、對(duì)細(xì)胞抑制作用持久等特性，這些特性都有利于局部釋放后作用于動(dòng)脈內(nèi)膜減少再狹窄的發(fā)生。

（圖：紫杉醇結(jié)構(gòu)圖）

（資料來(lái)源：科研文獻(xiàn)  思宇醫(yī)械觀察整理）

2006年，第一個(gè)紫杉醇藥物洗脫球囊（DEB）治療冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的臨床研究預(yù)試驗(yàn)結(jié)果證明DEB與非藥物洗脫球囊相比同樣安全，但更加有效。隨后藥物洗脫球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的研發(fā)進(jìn)入快車道，其適應(yīng)證也從冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張至外周血管。

2020年10月30日，波士頓科學(xué)Ranger™ 紫杉醇藥物洗脫球囊獲得FDA批準(zhǔn)（P190019B）。該藥物洗脫球囊適用于股淺動(dòng)脈和近端腘動(dòng)脈（SFA/PPA）經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）治療原發(fā)性或非支架導(dǎo)致的繼發(fā)性狹窄，其治療長(zhǎng)度最長(zhǎng)達(dá)180mm，參考血管直徑為4~7mm。

Ranger™ 紫杉醇藥物洗脫球囊是一次性使用的無(wú)菌同軸整體交換型（Over the Wire, OTW）藥物涂層球囊，其藥物涂層是由紫杉醇和賦形劑乙酰檸檬酸三丁酯（ATBC）組成，紫杉醇在球囊表面標(biāo)稱藥物劑量密度為2µg/mm2。球囊通過(guò)機(jī)械作用打開(kāi)阻塞的血管，與此同時(shí)球囊表面含有賦形劑的紫杉醇釋放至受損的血管內(nèi)皮，通過(guò)減少治療部位的再狹窄以延長(zhǎng)血管再通率。

（圖：Ranger™紫杉醇藥物洗脫球囊）

（資料來(lái)源：FDA官網(wǎng)  思宇醫(yī)械觀察整理）

球囊長(zhǎng)度為30~100mm的Ranger™ 紫杉醇藥物洗脫球囊于2014年7月首次獲得CE認(rèn)證；球囊長(zhǎng)度為120~200mm的Ranger™ 紫杉醇藥物洗脫球囊于2017年7月再次獲得CE認(rèn)證。目前該球囊已經(jīng)在69個(gè)國(guó)家或地區(qū)進(jìn)行銷售。

此次Ranger™ 紫杉醇藥物洗脫球囊的FDA注冊(cè)申報(bào)資料是基于Ranger II SFA臨床試驗(yàn)的12個(gè)月安全性和有效性數(shù)據(jù)。該臨床試驗(yàn)為前瞻性、國(guó)際多中心、3:1隨機(jī)分組、裸球囊對(duì)照、單盲、第三方盲評(píng)、主要安全性指標(biāo)非劣檢驗(yàn)、主要有效性指標(biāo)優(yōu)效檢驗(yàn)，于2017年3月2日在美國(guó)、加拿大、奧地利、比利時(shí)、日本和新西蘭的67家研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展，計(jì)劃入組376名原發(fā)性或非支架導(dǎo)致的繼發(fā)性狹窄患者，其中試驗(yàn)組278例，對(duì)照組98例。所有患者于術(shù)后第1、6、12、24、36、48和60個(gè)月進(jìn)行臨床評(píng)估。擬收集的主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)是主要不良事件（MAEs）發(fā)生率，定義為術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的全因死亡以及術(shù)后12個(gè)月內(nèi)的靶病變截肢或靶血管重建（TLR）。主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)是術(shù)后12個(gè)月靶病變通暢率，定義為經(jīng)雙功能超聲檢查，靶病變術(shù)后血液峰值收縮速度比（PSVR）≤2.4，且靶病變未出現(xiàn)臨床驅(qū)動(dòng)的TLR或血管旁路術(shù)。次要指標(biāo)包括：技術(shù)成功率、手術(shù)成功率、臨床成功率、60個(gè)月主要不良事件、TVR\TLR、盧瑟福評(píng)分、ABI、再狹窄率、六分鐘步行距離（6MWT）、生存質(zhì)量等。此外，臨床試驗(yàn)過(guò)程中還有部分受試者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究和長(zhǎng)病變療效的亞組分析。

截至2019年11月19日共有343名受試者按照Ranger II SFA方案的要求完成了12個(gè)月的臨床隨訪，波士頓科學(xué)就此進(jìn)行第1階段的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，并以此作為FDA注冊(cè)申報(bào)的依據(jù)。經(jīng)ITT分析，試驗(yàn)組12個(gè)月主要不良事件未發(fā)生率是94.1%，而對(duì)照組是83.5%，兩者差值的95%置信區(qū)間為（2.5%, 18.8%），非劣界值-10%，滿足最初的假設(shè)檢驗(yàn)。試驗(yàn)組12個(gè)月通暢率是82.9%，而對(duì)照組是66.3%，兩者差值的95%置信區(qū)間為（5.5%, 27.7%），優(yōu)效界值0%，滿足最初的假設(shè)檢驗(yàn)。其他次要指標(biāo)在兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

而在Ranger II SFA試驗(yàn)之前波士頓科學(xué)還實(shí)施過(guò)一個(gè)以“晚期管腔丟失（LLL）”為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)為前瞻性、多中心、2:1隨機(jī)分組、裸球囊對(duì)照、單盲、第三方盲評(píng)、優(yōu)效檢驗(yàn)，在德國(guó)、法國(guó)和奧地利的10家研究機(jī)構(gòu)共納入105名受試者。試驗(yàn)組6個(gè)月晚期管腔丟失（-0.16±0.99mm）明顯少于對(duì)照組（0.76±1.4mm），滿足最初的假設(shè)檢驗(yàn)。12個(gè)月通暢率試驗(yàn)組也要優(yōu)于對(duì)照組（86% vs 52%）。12個(gè)月盧瑟福評(píng)分、ABI、生活質(zhì)量?jī)山M間基本相似。但繼續(xù)對(duì)這些受試者進(jìn)行36個(gè)月隨訪后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組有9例、對(duì)照組有3例受試者死亡。

鑒于FDA在2019年1月17日、3月15日、6月19日發(fā)出紫杉醇藥物涂層產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)警示，“使用紫杉醇藥物洗脫球囊和藥物洗脫支架治療下肢動(dòng)脈疾病患者的晚期死亡率可能增加。”，波士頓科學(xué)對(duì)該產(chǎn)品可能導(dǎo)致的晚期死亡率增加進(jìn)行了研究分析。由于Ranger II SFA試驗(yàn)的2年和3年的隨訪數(shù)據(jù)有限，為了證明Ranger™ 紫杉醇藥物洗脫球囊與目前已上市產(chǎn)品相比，并不會(huì)增加額外的不可接受的晚期死亡率風(fēng)險(xiǎn)?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)采用貝葉斯預(yù)測(cè)術(shù)后2年和3年死亡率，并采用Kaplan-Meier進(jìn)行分析。最終根據(jù)所提供的全部數(shù)據(jù)，與目前已上市產(chǎn)品的紫杉醇涂層產(chǎn)品相比，Ranger™ 紫杉醇藥物洗脫球囊似乎沒(méi)有出現(xiàn)不可接受的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

基于上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及補(bǔ)充分析，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)了該產(chǎn)品的上市，但在其說(shuō)明書的“警告和預(yù)防措施”中增加了：“患者使用紫杉醇涂層球囊和紫杉醇洗脫支架治療股腘動(dòng)脈狹窄后，與非藥物涂層產(chǎn)品相比，在術(shù)后大約2~3年會(huì)觀察到晚期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的信號(hào)。關(guān)于晚期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的程度和機(jī)制，包括是否來(lái)源于其他產(chǎn)品的影響，存在不確定性。醫(yī)生應(yīng)該與患者討論并說(shuō)明晚期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的可能，以及不同治療方案的好處和風(fēng)險(xiǎn)。”

目前在中國(guó)已經(jīng)取得注冊(cè)證的藥物涂層外周球囊擴(kuò)張導(dǎo)管有：

結(jié)語(yǔ)

考慮到Ranger II SFA試驗(yàn)入組人群中包括102例日籍人士，而日籍人士與中國(guó)人同屬黃種人。該臨床試驗(yàn)?zāi)壳氨容^符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，它可能會(huì)采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)方式成為下一款上市中國(guó)的外周藥物洗脫球囊。含有紫杉醇涂層的心血管產(chǎn)品是否會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)可能還需要進(jìn)一步研究，同時(shí)可能會(huì)成為今后審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容。