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從18世紀(jì)苯甲酰胺兩種晶型的發(fā)現(xiàn)，到創(chuàng)新藥“優(yōu)勢藥物晶型”的尋找，以及仿制藥“一致性評價”的鋪墊，晶型研究已成為藥物研發(fā)過程中的重要內(nèi)容之一。這其中從技術(shù)層面來說，藥物晶型的研究可以為藥品的質(zhì)量起到保駕護航的作用；從商業(yè)層面來說，晶型的充分研究可以為晶型藥物帶來更長的專利保護，以獲得更久的市場壟斷。故，熟識藥物晶型技術(shù)與晶型藥物評價等相關(guān)內(nèi)容，對于藥學(xué)工作者來說，尤為重要！

 

01、什么是藥物晶型？

物質(zhì)的狀態(tài)可以有多種描述方式，對于固體藥物的存在狀態(tài)，除以外觀形狀和狀態(tài)進行大體描述外，準(zhǔn)確專業(yè)的描述方法是應(yīng)用不同檢測技術(shù)獲得一組參數(shù)來確定物質(zhì)的存在狀態(tài)，即藥物的晶型狀態(tài)。

圖1：固體物質(zhì)形態(tài)分類

藥物的晶型包括藥物分子排列不同形成的各種狀態(tài)，也包括與其他分子共同存在時形成的共晶狀態(tài)。在藥物晶型研究中，與活性成分(API)形成共晶的常用物質(zhì)主要有溶劑、酸或堿(成鹽時也可以形成共晶)，或其他小分子。

 

尋找“優(yōu)勢藥物晶型”，為當(dāng)前藥物晶型研究重點。優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)可以是物質(zhì)的一種或多種晶型狀態(tài)，故可選擇一種晶型作為藥用晶型物質(zhì)，亦可按一定比例選擇兩種或多種晶型物質(zhì)的混合狀態(tài)作為藥用晶型物質(zhì)使用。

圖2：優(yōu)勢晶型篩選過程

 

02、藥物晶型的鑒別解析

 

藥物晶型的定量定性，當(dāng)前已有多種方法，定性鑒別在藥學(xué)研究中占比較大，當(dāng)前較為成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。

 

單晶X射線衍射法（SXRD）

 

SXRD屬絕對晶型鑒別方法，可通過供試品的成分組成(化合物，結(jié)晶水或溶劑)、晶胞參數(shù)(a，b，c，α，β，γ，V)、分子對稱性(晶系，空間群)、分子鍵和方式(氫鍵，鹽鍵，配位鍵)、分子構(gòu)象等參量變化實現(xiàn)對固體晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別。方法適用于晶態(tài)晶型物質(zhì)的鑒別。

 

粉末X射線衍射法(PXRD)

 

晶型鑒別時利用供試品衍射峰的數(shù)量、位置(2θ或d)、強度(相對或絕對)、各峰強度之比等參量變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。方法適用于晶態(tài)與晶態(tài)、晶態(tài)與無定型態(tài)、無定型態(tài)與無定型態(tài)等各種晶型物質(zhì)的鑒別。若判斷兩個晶態(tài)樣品的晶型物質(zhì)狀態(tài)一致時，應(yīng)滿足衍射峰數(shù)量相同、二者2θ值衍射峰位置誤差范圍在±0.2°內(nèi)、相同位置衍射峰的相對峰強度誤差在±5%，衍射峰的強弱順序應(yīng)一致;若判斷兩個無定型態(tài)樣品的晶型物質(zhì)狀態(tài)一致時，應(yīng)滿足彌散衍射峰幾何拓?fù)湫螤钔耆恢隆?/span>

 

差示掃描量熱法(DSC)

 

利用供試品不同晶型物質(zhì)特有的熱力學(xué)性質(zhì)，通過供試品吸熱峰或放熱峰的數(shù)量、位置、形狀、吸熱量(或吸熱焓)等參量變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。方法適用于不同晶型物質(zhì)的熔融吸熱峰值存在較大差異或供試品中含有不同數(shù)量和種類結(jié)晶溶劑(或水)的晶型物質(zhì)的鑒別。

 

熱重法(TG)

 

利用供試品不同晶型物質(zhì)特有的質(zhì)量-失重百分率與溫度關(guān)系參量的變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。方法適用于供試品中含有不同數(shù)量和種類結(jié)晶溶劑(或水)的晶型物質(zhì)的鑒別。

 

紅外光譜法(IR)

 

利用供試品不同晶型物質(zhì)分子振動時特有的偶極矩變化，引起指定波長范圍的紅外光譜吸收峰的位置、強度、峰形幾何拓?fù)涞葏⒘孔兓瘜崿F(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。方法適用于分子作用力變化的晶型物質(zhì)的鑒別，對晶型物質(zhì)鑒別推薦采用衰減全反射進樣法，制樣時應(yīng)注意避免研磨、壓片可能造成的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。

 

拉曼光譜法(RM)

 

利用供試品不同晶型物質(zhì)特有的分子極化率變化，引起指定波長范圍的拉曼光譜吸收峰的位置、強度、峰形幾何拓?fù)涞葏⒘孔兓瘜崿F(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。

 

03、藥物晶型制備

 

前期知識儲備

 

藥物多晶型按穩(wěn)定性主要分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和無定型。穩(wěn)定型熵值小，熔點高，化學(xué)穩(wěn)定性好，但溶解度和溶出速率低，生物利用度一般較差；無定型則相反，而亞穩(wěn)型介于兩者之間，貯存過久會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。在不同的固體晶型藥物中，各種晶型的重結(jié)晶條件應(yīng)有所不同，如成核方式、生長時間與溫度、溶劑系統(tǒng)等。通過有選擇性地控制重結(jié)晶條件可獲得有效的晶型晶體。

表1：不同藥物固體形態(tài)的優(yōu)缺點

 

重結(jié)晶不同方式

 

按照重結(jié)晶技術(shù)種類劃分，常用的化學(xué)方法包括溶劑揮發(fā)法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、回流重結(jié)晶法、快速沉淀法、噴霧干燥法、懸浮攪拌法、pH變化法等。我國早期的晶型研究局限在使用幾種單一溶劑系統(tǒng)對樣品進行重結(jié)晶，以此來說明樣品是否存在多晶型問題，這顯然是不全面、不充分且遠遠不夠的。

 

現(xiàn)在，對于一個藥物的系統(tǒng)晶型研究，應(yīng)當(dāng)對可能引起多晶型的化學(xué)因素(包括溶劑種類、數(shù)量、比例、飽和度等)和物理因素(溫度、壓力、速度、濕度等)進行全面考察，設(shè)計多因素、多水平、多參數(shù)聯(lián)動的篩查方案。但通常完成一個藥物的系統(tǒng)晶型篩查研究要開展300～500次不同條件下篩查實驗，是一項工作量龐大的研究。

 

生產(chǎn)放大過程中的結(jié)晶控制

 

結(jié)晶生產(chǎn)過程與一般的化工生產(chǎn)一樣，存在放大效應(yīng)，而且多晶型體系更為復(fù)雜。對于冷卻結(jié)晶，結(jié)晶通常比較慢，放大效應(yīng)相對較小，消除放大效應(yīng)的關(guān)鍵在于控制放大后晶體懸浮和過飽和度分布(宏觀混合)情況要接近放大前的過程，同時注意減少晶體磨損或破裂，以獲得粒徑大而分布窄的晶體。

 

對于溶析結(jié)晶及反應(yīng)結(jié)晶過程，通常結(jié)晶速度非?？欤⒂^混合影響顯著，放大效應(yīng)更為嚴(yán)重。放大效應(yīng)的根本原因是結(jié)晶器內(nèi)小尺度上的不均勻性，難以保證工業(yè)結(jié)晶器與小型結(jié)晶器內(nèi)流場、混合狀態(tài)及過飽和度等具有相同的空間分布。通常結(jié)晶速率越快(如溶析和反應(yīng)結(jié)晶)，體系越復(fù)雜(如多晶型、高固含量)，放大效應(yīng)越明顯。不同的結(jié)晶器和攪拌形式對物料的混合效果不同，傳熱和傳質(zhì)的效率有差異，所以合理選擇結(jié)晶器和攪拌方式，準(zhǔn)確把握結(jié)晶器內(nèi)的混合狀態(tài)，能夠改善過飽和度的分布，有助于更好的控制結(jié)晶過程。

圖3：部分反應(yīng)釜攪拌方式

04、藥物晶型對晶型藥物質(zhì)量的影響

 

國內(nèi)案例

 

我國早在20世紀(jì)70年代就經(jīng)歷過教訓(xùn)。棕櫚氯霉素，也稱無味氯霉素，是一種水溶性極差的抗菌藥物，在體外無活性，在體內(nèi)受胃腸道酯酶水解，釋出氯霉素而發(fā)揮療效。棕櫚氯霉素存在多晶型，其中B型為亞穩(wěn)定晶型，具有較高的溶解度和生物利用度；A型穩(wěn)定，但其血藥濃度僅為B型的1/7；C型為不穩(wěn)定晶型，極易轉(zhuǎn)變?yōu)锳型，所以應(yīng)當(dāng)以B型為藥用晶型。但我國1975年以前生產(chǎn)的棕櫚氯霉素的原料與制劑都無效的A型，后來通過對晶型研究才發(fā)現(xiàn)問題，改進工藝，生產(chǎn)出具有生物活性的B型，并在《中華人民共和國藥典》品種項下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加“晶A型含量不得大于10%”的晶型控制要求，這才保證國產(chǎn)棕櫚氯霉素的臨床療效。

 

國外案例

 

雅培公司的HIV蛋白抑制劑利托那韋，在研發(fā)和生產(chǎn)的初始階段只發(fā)現(xiàn)單斜晶系Ⅰ，將利托那韋溶于一定比例的乙醇溶液后填充膠囊，但是在上市2年后發(fā)現(xiàn)該膠囊溶出度不合格。經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，原因是在過飽和的溶液中藥物降解，降解產(chǎn)物導(dǎo)致異相成核，進而促使形成更加穩(wěn)定的Ⅱ型晶系。新生成的Ⅱ型晶系溶解度僅有Ⅰ型晶系的50%，利托那韋療效受到嚴(yán)重影響，因此撤市。后來，雅培公司對藥物晶型和處方進行再研究，確保制劑產(chǎn)品中Ⅰ型晶系的穩(wěn)定性后，利托那韋重新上市。

 

05、我國對藥品晶型的要求

 

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)在《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等新藥申報指南中指出，新化學(xué)實體藥物(1類新藥)必須開展晶型研究，這樣的要求與措施將在一定程度上降低由于晶型研究欠缺而導(dǎo)致的新藥研發(fā)失敗率。

 

對于仿制藥物而言，晶型技術(shù)往往是原研企業(yè)的核心技術(shù)機密，是原研產(chǎn)品的內(nèi)控指標(biāo)。要實現(xiàn)有效仿制必須攻克晶型專利技術(shù)壁壘，保證原料及固體制劑中原料晶型與原研產(chǎn)品一致，否則就會出現(xiàn)仿制藥質(zhì)量療效不如原研藥的現(xiàn)象。

圖4：早在2011年 CTD研討班既有關(guān)于晶型的探討

06、小結(jié)

 

我國對于藥物晶型的研究雖起步晚了一些，但近年來國內(nèi)已形成了一批高質(zhì)量的篩選平臺，藥企對于晶型的重視程度也大幅度提高，相關(guān)的專利保護與無效工作也在火熱的與世界接軌當(dāng)中。但從一名一線研發(fā)人員的切身感受來說，晶型研究的系統(tǒng)性相對于藥學(xué)研究的其他部分，還不夠成熟，大多工作仍處于找到穩(wěn)態(tài)/一致晶型，并形成工藝穩(wěn)定，即可！很少會進一步進行系統(tǒng)的研究！當(dāng)然，這與科研進度的要求有直接關(guān)聯(lián)，但前期的研究不徹底，很容易為后期的大開發(fā)留下“坑”，而一旦在后期不小心踩進了坑里，那整體所消耗的科研成本將是極高的！

 

參考資料：

1. The role of co-crystals in pharmaceutical design. Cell, 2013. Doi.org/10.1016/j.tips.2012.12.003

2. CrystalsCrystallization of Pharmaceutical Crystals. Handbook of Crystal Growth, 2015. Doi.org/10.1016/B978-0-444-56369-9.00021-6

3. 《晶型藥物》. 呂揚，杜冠華．

4. 蘇州晶云藥物科技股份有限公司官網(wǎng)

5. 多晶型藥品的質(zhì)量控制技術(shù)與方法應(yīng)用要求_呂揚

6. 化學(xué)藥物晶型關(guān)鍵技術(shù)體系的建立與應(yīng)用_杜冠華

7. 我國化學(xué)藥物晶型研究現(xiàn)狀與進展_楊世穎

8. 早期成藥性評價中化合物晶型的生物活性策略研究

9. 藥物多晶型的過程控制和工程技術(shù)進展_張妍

10. https://www.sohu.com/a/151953684_727696