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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2020-11-27 15:09
3D打印患者匹配下頜骨假體用于治療創(chuàng)傷、良性腫瘤和畸形等多種原因?qū)е碌墓趋莱墒旎颊叩南骂M骨缺損與畸形等。根據(jù)假體在體內(nèi)應(yīng)力承載方式不同，可分為三類：（1）適用下頜骨節(jié)段性缺損并行骨移植修復(fù)時(shí)，輔助恢復(fù)下頜骨連續(xù)性、精確固位移植骨段并恢復(fù)下頜骨外形，術(shù)后早期主要由假體承擔(dān)應(yīng)力；或用于在下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置（簡(jiǎn)稱“固位假體”）；（2）適用下頜骨節(jié)段性缺損且未行骨移植修復(fù)時(shí)，替代缺損區(qū)下頜骨組織及功能，完全由假體承擔(dān)應(yīng)力，并為最終的功能恢復(fù)奠定基礎(chǔ)（簡(jiǎn)稱“替代假體”）；（3）適用修復(fù)下頜骨體積缺陷或輪廓畸形，填充缺損區(qū)域（簡(jiǎn)稱“填充假體”）。由于未涵蓋所有病理生理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期用于惡性腫瘤、溶骨病等代謝性疾病的3D打印患者匹配下頜骨假體，含有藥物成分、細(xì)胞、組織工程材料、生物制品等生物活性物質(zhì)的生物3D打印患者匹配下頜骨假體，僅可部分參考本文要求。
3D打印定制下頜骨假體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與組成
確認(rèn)產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)明確材料的化學(xué)名稱、牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)。若下頜骨假體包含多孔結(jié)構(gòu)，應(yīng)對(duì)其多孔特征、宏微結(jié)構(gòu)變化等情況進(jìn)行確認(rèn)。
3D打印定制下頜骨假體的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
包括但不僅限于以下標(biāo)準(zhǔn)：
GB/T 33582-2017 機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則
GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測(cè)方法
YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用
YY/T 1427—2016 外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測(cè)試溶液和條件
YY/T 1552—2017 外科植入物 評(píng)價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長(zhǎng)期腐蝕行為的開路電位測(cè)量方法
YY/T 1655—2019 骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動(dòng)腐蝕試驗(yàn)方法
YY/T 0640—2016 無源外科植入物通用要求
ISO 17296-2:2015Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock
ISO 17296-3:2014Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods
ISO 17296-4:2014Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing
ISO19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements
ISO/ASTM 52921:2013Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies
ISO/ASTM52915:2016Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2
ISO/ASTM 52901:2017Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts
ISO/ASTM 52900:2015Additive manufacturing -- General principles – Terminology
ISO/ASTM 52910:2018Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations
ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion
ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion
ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials
ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes
FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
T/CAMDI 025-2019定制式醫(yī)療器械力學(xué)等效模型
T/CAMDI 027-2019匹配式人工顳下頜關(guān)節(jié)
3D打印定制下頜骨假體的研發(fā)要求
1.設(shè)計(jì)開發(fā)“輸入”的醫(yī)工交互
3D打印患者匹配下頜骨假體設(shè)計(jì)開發(fā)的醫(yī)工交互，應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則中具體要求。在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)可以采用“討論-審核”的過程控制方法，在影像建模、組織切除方案、假體曲面形態(tài)、螺孔位置、螺釘方向、螺紋部分的幾何參數(shù)設(shè)計(jì)等關(guān)鍵步驟，均由富有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生確認(rèn)，形成產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案。對(duì)于骨移植病例，建議臨床醫(yī)生在完成同類10例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化接骨板固定的病例，且成功率達(dá)到90%以上時(shí)，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體設(shè)計(jì)開發(fā)及手術(shù)規(guī)劃。對(duì)于正頜外科手術(shù)病例，建議臨床醫(yī)生在完成同類20例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化接骨板固定的病例，且成功率達(dá)到95%以上時(shí)，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體設(shè)計(jì)開發(fā)及手術(shù)規(guī)劃。在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間可以采用同一病例“交叉復(fù)驗(yàn)”，使假體設(shè)計(jì)呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，尤其是控制骨缺損邊界匹配和軟組織附著點(diǎn)設(shè)計(jì)的“變異度”。患者影像數(shù)據(jù)應(yīng)包括頜面部薄層CT影像及用于自體骨移植的供骨區(qū)CT影像。
在設(shè)計(jì)開發(fā)的“輸入”階段，3D打印患者匹配下頜骨假體應(yīng)注意如下內(nèi)容。
下頜骨為不規(guī)則骨，在生理?xiàng)l件下存在力學(xué)薄弱區(qū)（下頜角、頦部正中聯(lián)合、下頜骨體部、髁突頸部），假體的設(shè)計(jì)要充分考慮模擬生理?xiàng)l件下的應(yīng)力分布，避免應(yīng)力過度集中。下頜骨假體形態(tài)與固定位置的確定，應(yīng)由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定，例如頰舌側(cè)軟組織受累情況、余留牙牙周及咬合關(guān)系、殘余骨舌側(cè)偏斜等等，盡量避免假體植入后出現(xiàn)軟組織穿通、傷及神經(jīng)、假體外露、損害欲保留牙齒牙根、固定失穩(wěn)等情況。3D打印下頜骨假體的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到對(duì)健側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)的影響，以及患者后期下頜種植牙修復(fù)的需要，固位假體應(yīng)盡量避開擬種植區(qū)域，或制定詳細(xì)的對(duì)策與計(jì)劃。
1.1固位假體的設(shè)計(jì)開發(fā)
固位假體主要用于在自體骨移植重建下頜骨病例中，精確恢復(fù)下頜骨的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)、外形和生理功能；還可用于下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置。固位假體的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，對(duì)于萎縮性下頜骨等存在明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加假體的彈性模量，促進(jìn)下頜骨生長(zhǎng)整合。對(duì)于正頜外科等下頜骨無明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)盡可能使假體的彈性模量與下頜骨彈性模量接近，達(dá)到“應(yīng)力共享”，促進(jìn)下頜骨改建。對(duì)于“應(yīng)力遮擋”式假體，為避免長(zhǎng)期應(yīng)力遮擋引起骨吸收，可以建議患者及術(shù)者在術(shù)后根據(jù)臨床情況對(duì)假體進(jìn)行拆除，一般為6-12個(gè)月內(nèi)拆除。對(duì)于“應(yīng)力共享”式假體，可以終身留置體內(nèi)。
1.2替代假體的設(shè)計(jì)開發(fā)
3D打印下頜骨替代假體主要用于下頜骨節(jié)段性缺損未行骨移植修復(fù)的病例，假體代替下頜骨缺損區(qū)域，并承擔(dān)全部應(yīng)力。與常規(guī)下頜骨重建術(shù)一致，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)關(guān)注體部四段式與支體成形的角度。鑒于在目前的技術(shù)手段下，此類假體常常出現(xiàn)假體斷裂、外露等術(shù)后并發(fā)癥，建議臨床警示其僅用于臨時(shí)（一般為1-2年）修復(fù)下頜骨節(jié)段性缺損。
1.3填充假體的設(shè)計(jì)開發(fā)
3D打印下頜骨填充假體主要用于下頜骨連續(xù)性存在的下頜骨畸形整復(fù)，假體填充下頜骨體積缺陷區(qū)域，改善下頜骨外形。此類假體幾乎不承擔(dān)應(yīng)力，終身留置體內(nèi)。假體的設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮體積、質(zhì)量、材料惰性以及材料固位方式等。如需使用接骨板、接骨釘固定，還需考慮不同材料接觸界面的腐蝕等理化特征。
1.4應(yīng)急方案
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)制定完善的安全防范措施和風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，發(fā)生嚴(yán)重不良事件等緊急情況時(shí)，立即啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案，采取防范控制措施，及時(shí)處置。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)定制式假體不能滿足臨床需求，可采用已上市的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品代替，如重建板、小型鈦板等。
1.5明確影像數(shù)據(jù)提取、處理與建模的細(xì)節(jié)，明確對(duì)組織固位、螺釘固定、曲面設(shè)計(jì)、實(shí)體設(shè)計(jì)、植骨槽設(shè)計(jì)、實(shí)體與非實(shí)體部分的過渡、髁突處理（確保處于關(guān)節(jié)窩內(nèi)）、頜間關(guān)系控制、預(yù)期牙列缺損/缺失整復(fù)、咬合關(guān)系的設(shè)計(jì)原則。
2.設(shè)計(jì)開發(fā)的驗(yàn)證
方法可以包括制作試樣、設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)、三維計(jì)算機(jī)模擬（有限元分析等）、臨床信息對(duì)比等，設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)和臨床信息對(duì)比內(nèi)容應(yīng)明確檢測(cè)設(shè)備的評(píng)估方案和對(duì)比分析，比如設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)的對(duì)比分析、設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對(duì)比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)和臨床手術(shù)前缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對(duì)比。
3.材料表征
結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能（粉末除外）等，明確各項(xiàng)性能指標(biāo)及其接受限值。
3.1材料表征過程的規(guī)范性。不同的材料屬性的表征方法不同，應(yīng)明確針對(duì)哪些材料屬性采用了什么表征方法。針對(duì)相應(yīng)的表征方法和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)明確測(cè)定或分析的標(biāo)準(zhǔn)流程、經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)測(cè)試人員、所采用設(shè)備的名稱、型號(hào)及參數(shù)設(shè)定、測(cè)定或分析的條件。測(cè)定或分析后應(yīng)對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋說明，并形成規(guī)范的材料表征報(bào)告，并由測(cè)試人員和審核人員簽章存檔。材料表征報(bào)告應(yīng)當(dāng)完備，細(xì)節(jié)陳述充分。
3.2材料表征的針對(duì)性。當(dāng)前市場(chǎng)有多種生物材料用于植入性骨的增材制造，如PEEK和鈦合金，針對(duì)不同材料屬性應(yīng)有相應(yīng)的表征方法。針對(duì)增材制造工藝的不同，應(yīng)明確工藝條件并提供相應(yīng)完備的材料表征報(bào)告。
3.3材料的力學(xué)性能表征。材料的力學(xué)性能表征包括3D打印后經(jīng)后處理的材料的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等。在此基礎(chǔ)上需要明確材料的彈性模量、泊松比、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等。材料力學(xué)性能的測(cè)定應(yīng)當(dāng)明確溫度、濕度、測(cè)定裝置及條件、試樣數(shù)量等，試樣的數(shù)量不能少于5個(gè)。材料力學(xué)性能表征應(yīng)采用符合下頜骨的力學(xué)載荷條件，并明確測(cè)定邊界，考慮最差情況的材料力學(xué)性能表征。力學(xué)試樣的設(shè)計(jì)規(guī)范應(yīng)參考國(guó)家金屬材料力學(xué)試樣相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
3.4多孔結(jié)構(gòu)的材料力學(xué)性能表征。由于患者匹配下頜骨假體多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的差異性，導(dǎo)致了產(chǎn)品材料力學(xué)性能的改變，應(yīng)針對(duì)不同多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)單元進(jìn)行材料力學(xué)性能的測(cè)定。若能界定最差情況的多孔結(jié)構(gòu)，可以僅對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。
4.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能
4.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征須對(duì)產(chǎn)品的表面質(zhì)量、尺寸精度進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)，需要采用體視學(xué)方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關(guān)鍵特征參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征也應(yīng)當(dāng)有規(guī)范的方法、操作流程和完備的表征報(bào)告控制結(jié)果的可靠性。以Micro-CT表征多孔結(jié)構(gòu)為例，表征過程需要專業(yè)人員，并明確采集設(shè)備的名稱、型號(hào)以及掃描方向、層厚、分辨率、視野、電壓電流、能量等參數(shù)符合要求。專業(yè)人員須對(duì)采集的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證評(píng)估，明確結(jié)構(gòu)表征的精度范圍。
4.2產(chǎn)品的機(jī)械性能
4.2.1性能測(cè)試
根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試，如剛度、屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度、彈性模量、壓縮強(qiáng)度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。3D打印下頜骨假體可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測(cè)試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法，與連接人體與假體的組件（如螺釘）共同進(jìn)行測(cè)試。機(jī)械測(cè)試性能試驗(yàn)采用滿足治療預(yù)期的模型進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試條件應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。根據(jù)下頜骨假體固位、替代和填充功能的不同，對(duì)假體進(jìn)行針對(duì)性的性能測(cè)試，并分別明確接受標(biāo)準(zhǔn)或范圍。所有檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)建立規(guī)范的方法、操作流程和完備的檢測(cè)報(bào)告。
應(yīng)使用等效模型進(jìn)行機(jī)械試驗(yàn)。等效模型應(yīng)為與申報(bào)產(chǎn)品經(jīng)過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預(yù)期的結(jié)構(gòu)和尺寸。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計(jì)算機(jī)模擬（例如有限元分析）等方法。詳細(xì)內(nèi)容可參考相關(guān)指導(dǎo)原則。
對(duì)于安全性最差、有效性存疑最大的極端產(chǎn)品，也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的機(jī)械性能測(cè)試。
下頜骨假體中“固位假體”的測(cè)試結(jié)果應(yīng)與傳統(tǒng)接骨板釘系統(tǒng)的力學(xué)結(jié)果做對(duì)比。
4.2.2模擬論證
數(shù)值模擬需對(duì)建模方法進(jìn)行合理性論證，應(yīng)采用規(guī)范的方法、操作流程和完備的論證報(bào)告。有限元分析是最常用的方法，應(yīng)明確材料的本構(gòu)關(guān)系、產(chǎn)品的裝配關(guān)系、網(wǎng)格參數(shù)、邊界條件、部件間的相互作用關(guān)系、輸出參數(shù)等，確定有限元模型的可靠性。有限元分析應(yīng)對(duì)采用的材料本構(gòu)關(guān)系、力學(xué)承載邊界條件的合理性進(jìn)行論證評(píng)價(jià)。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的植入物，應(yīng)采用相應(yīng)的材料屬性。有限元分析的建模、分析、結(jié)果評(píng)估及輸出、報(bào)告編寫須符合GB/T 33582-2017《機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則》。3D打印下頜骨假體應(yīng)注意分析螺釘與假體結(jié)合界面的應(yīng)力分布，將三種類型的假體分別進(jìn)行論證。
基于有限元分析進(jìn)行功能性評(píng)價(jià)，有限元建模和分析等均須符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則。針對(duì)機(jī)械性能試驗(yàn)測(cè)試情況，建立等效的有限元模型對(duì)有限元分析進(jìn)行論證。有限元分析的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)多參數(shù)的評(píng)價(jià)和產(chǎn)品植入后長(zhǎng)期功能的預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)，減少試驗(yàn)測(cè)試的次數(shù)，提高時(shí)效性。因此，對(duì)產(chǎn)品的一些機(jī)械性能的評(píng)價(jià)，實(shí)驗(yàn)手段無法實(shí)現(xiàn)或多參數(shù)測(cè)試的時(shí)間及費(fèi)用成本太高，在有限元方法論證的基礎(chǔ)上，應(yīng)采用有限元模型進(jìn)行充分分析評(píng)價(jià)。針對(duì)植入物與骨/軟組織的連接界面，植入物固定孔的分布、數(shù)量、位置和形狀應(yīng)通過有限元分析進(jìn)行評(píng)價(jià)。
4.2.3機(jī)械性能的測(cè)試評(píng)估條件
下頜骨假體機(jī)械性能的測(cè)試和論證評(píng)估應(yīng)考慮符合下頜骨體內(nèi)生理活動(dòng)的力學(xué)環(huán)境條件，包括假體使用的環(huán)境、肌肉骨骼的力學(xué)作用（如咀嚼、磨牙等動(dòng)作產(chǎn)生的疲勞載荷）和骨質(zhì)情況，這些條件都對(duì)測(cè)試評(píng)估的結(jié)果有影響，產(chǎn)品機(jī)械性能的測(cè)試應(yīng)符合臨床患者使用的情況，采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。同時(shí)，產(chǎn)品的機(jī)械性能應(yīng)明確其臨床使用的適用條件和容錯(cuò)范圍。評(píng)估的條件在做不到精確具體的個(gè)性化的情況下，機(jī)械性能測(cè)試結(jié)果應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提供各項(xiàng)力學(xué)測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)差及極值，并考慮最差使用情況下力學(xué)環(huán)境條件。
最差情況的測(cè)試應(yīng)考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的最差情況、制造工藝的最差情況、體內(nèi)使用力學(xué)環(huán)境的最差情況，針對(duì)不同的情況進(jìn)行相應(yīng)的測(cè)試評(píng)價(jià)。
最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測(cè)試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí)，可通過對(duì)抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測(cè)試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。
5.生物相容性
申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)對(duì)3D打印后材料進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。鑒于3D打印下頜骨假體常常具有多孔結(jié)構(gòu)和隨之而來的金屬離子析出風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采用表面體積浸提比進(jìn)行浸提，并采用最長(zhǎng)的浸提時(shí)間。同時(shí)應(yīng)考慮在模擬體液和體內(nèi)應(yīng)力環(huán)境下的動(dòng)靜態(tài)長(zhǎng)期腐蝕（例如組件間微動(dòng)腐蝕）的影響，建議使用動(dòng)態(tài)機(jī)械性能測(cè)試后的樣品進(jìn)行浸提，但應(yīng)注意排除性能測(cè)試引入雜質(zhì)的干擾。
6.動(dòng)物試驗(yàn)
6.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則
如無法論證申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）具有一致性，可以使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)，作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)的證據(jù)之一。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)著重注意如下幾個(gè)方面：
6.1.1動(dòng)物模型的選擇：三種類型的下頜骨假體應(yīng)分別選擇最容易失效的類型建立大動(dòng)物模型。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，應(yīng)選擇骨骼成熟的大動(dòng)物，遵循預(yù)期用途的近似原則。應(yīng)注意性別比的設(shè)定，避免過多使用雄性動(dòng)物。
6.1.2實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。包括實(shí)驗(yàn)組、同類產(chǎn)品對(duì)照組、假手術(shù)組（替代型假體除外），實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)量應(yīng)匹配。
6.1.3對(duì)照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）作為同類產(chǎn)品對(duì)照組的樣品，建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品近似，以論述對(duì)照組選擇是否有可比性和合理性。
6.1.4觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時(shí)間點(diǎn)，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。
6.1.5觀察指標(biāo)的選擇：以骨整合實(shí)驗(yàn)為例，根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)關(guān)注假體植入后期軟組織相容性，明確各指標(biāo)的分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)取出后假體應(yīng)進(jìn)行力學(xué)測(cè)試。
6.2實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容
6.2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>
注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。?duì)于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，確認(rèn)增材制造多孔結(jié)構(gòu)是否可與周圍骨形成骨整合。
6.2.2植入樣品
提供實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對(duì)照樣品的選擇理由。
6.2.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
提供動(dòng)物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量，樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所應(yīng)具備合格的動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境和條件，應(yīng)提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理審查結(jié)論及批件。
6.2.4動(dòng)物模型
提供建模方法和過程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。
6.2.5觀察時(shí)間點(diǎn)
以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。
6.2.6取樣與樣品制備
描述取樣方法，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的放射影像檢查技術(shù)、組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號(hào)。
6.2.7實(shí)驗(yàn)結(jié)果
以骨整合實(shí)驗(yàn)為例，包括肉眼和顯微鏡觀察結(jié)果。明確影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況。明確取出后假體的力學(xué)測(cè)試結(jié)果。須提供定量信息的組間對(duì)比，對(duì)各時(shí)間點(diǎn)每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的各觀察指標(biāo)進(jìn)行具體分析，判定實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在各項(xiàng)指標(biāo)中的異同。
6.2.8結(jié)果評(píng)價(jià)
以骨整合實(shí)驗(yàn)為例，報(bào)告應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較。固位假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)骨斷端愈合及新骨形成情況、下頜骨/軟組織形態(tài)與術(shù)前設(shè)計(jì)吻合度等；替代假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)假體-下頜骨/軟組織界面結(jié)合情況、假體應(yīng)力疲勞等；填充假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)固位情況、局部組織反應(yīng)等。同時(shí)應(yīng)評(píng)價(jià)取出后假體力學(xué)性能與植入前的差異。
3D打印定制下頜骨假體的性能要求
基于產(chǎn)品研究結(jié)果，3D打印患者匹配下頜骨假體成品應(yīng)考慮下列性能要求，必需時(shí)可對(duì)半成品規(guī)定性能要求：
1.產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報(bào)材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
針對(duì)金屬粉末材料，應(yīng)測(cè)定材料的化學(xué)成分組成（單一和總和元素限量、氫含量、氧含量等）、純凈度、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積、粒徑及粒度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等。針對(duì)聚合物材料，如PEEK，應(yīng)測(cè)定材料的化學(xué)成分組成、線徑、密度、熱性能、力學(xué)性能（如適用）等。針對(duì)非金屬無機(jī)材料，應(yīng)測(cè)定相應(yīng)的理化指標(biāo)，例如化學(xué)成分組成、平均相對(duì)體積密度、微觀結(jié)構(gòu)、材料強(qiáng)度、硬度、楊氏模量、疲勞性能等。
打印后樣件的力學(xué)性能測(cè)試包括拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等方面，測(cè)定的環(huán)境、設(shè)備、測(cè)定條件、試樣數(shù)量等應(yīng)符合要求。對(duì)于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同3D打印工藝下的產(chǎn)品，須明確最差情況，并對(duì)其進(jìn)行力學(xué)性能的測(cè)試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對(duì)力學(xué)性能有影響，應(yīng)分別制定性能指標(biāo)。
2.產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度
應(yīng)符合臨床使用要求，例如評(píng)價(jià)產(chǎn)品與所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。
下頜骨假體的表面質(zhì)量應(yīng)符合其臨床置換要求，滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。生物涂層的表面質(zhì)量應(yīng)考慮與周圍骨組織的作用，多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應(yīng)考慮骨長(zhǎng)入的性能。
下頜骨假體的尺寸精度應(yīng)滿足假體與周圍骨組織的匹配性和適用性要求，替換患者骨缺損或骨腫瘤的部分，同時(shí)，下頜骨假體的尺寸精度應(yīng)考慮一定的允許誤差（平均誤差與最大誤差），特別固定端面的尺寸精度。必要時(shí)可根據(jù)病情與手術(shù)需要，在誤差與精度范圍內(nèi)針對(duì)某些的幾何參數(shù)提供多個(gè)備選規(guī)格，以便應(yīng)對(duì)臨床醫(yī)師手術(shù)規(guī)劃與術(shù)中實(shí)際截骨之間的偏差。假體的匹配性和適用性可通過體外試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，假體滿足與3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面與骨切口匹配貼合。
下頜骨假體的型號(hào)規(guī)格應(yīng)包括所有可能的幾何尺寸（長(zhǎng)、寬、高、弧度）范圍邊界，明確孔（包括固定孔和減重孔）的位置、大小、分布、固定方向及其確立依據(jù)。所使用的接骨釘產(chǎn)品及型號(hào)規(guī)格可參考YY0018-2016《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》的表征項(xiàng)目明確結(jié)構(gòu)與尺寸參數(shù)。
下頜骨假體的的設(shè)計(jì)要素應(yīng)綜合考慮不同解剖部位的骨性結(jié)構(gòu)，包括顳肌、咬肌、翼內(nèi)肌、下頜舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌的附著固定點(diǎn)、軟組織復(fù)位孔、螺釘固定孔位置，避免形成死腔。存在涉及到髁突的情況，還應(yīng)明確規(guī)定髁突的縮小比例、髁突中心距與原關(guān)節(jié)突中心距誤差。假體體部與牙根尖的距離、與患者上頜咬合關(guān)系的定位、軟組織接觸面的倒圓半徑因素也應(yīng)在設(shè)計(jì)時(shí)考慮。
3.產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率等。
針對(duì)具有多孔結(jié)構(gòu)的植入物，應(yīng)對(duì)其內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定評(píng)價(jià)，包括孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等，并與設(shè)計(jì)參數(shù)對(duì)比分析3D打印產(chǎn)品的精度。
針對(duì)未有孔洞設(shè)計(jì)的植入物，應(yīng)對(duì)其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不應(yīng)出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷。
4.產(chǎn)品的功能性性能要求
產(chǎn)品整體的性能要求包括靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動(dòng)態(tài)軸向壓縮強(qiáng)度、動(dòng)態(tài)軸向剪切強(qiáng)度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評(píng)價(jià)、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動(dòng)態(tài)疲勞、翹曲變形性能、表面殘余應(yīng)力等。這些性能應(yīng)與假體分類相適應(yīng)，應(yīng)按照假體結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能研究資料結(jié)果選擇適合的項(xiàng)目和指標(biāo)。
下頜骨假體的功能性評(píng)價(jià)應(yīng)考慮兩種測(cè)試狀態(tài)：骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測(cè)試和假體的力學(xué)性能測(cè)試。骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測(cè)試著重評(píng)價(jià)植入物在植入狀態(tài)下的安全性、匹配性和骨/軟組織固定方式的可靠性，評(píng)估模擬臨床受力模型下的假體應(yīng)力風(fēng)險(xiǎn)。假體的力學(xué)性能測(cè)試著重評(píng)價(jià)產(chǎn)品自身結(jié)構(gòu)的失效安全性和力學(xué)極值，尤其近關(guān)節(jié)部位的功能區(qū)域。應(yīng)根據(jù)下頜骨假體固位、替代和填充的不同應(yīng)用情景，建立有針對(duì)性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
產(chǎn)品的功能性測(cè)試條件應(yīng)考慮模擬人體的力學(xué)使用環(huán)境，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體內(nèi)力學(xué)數(shù)據(jù)可作為載荷邊界條件的來源，同時(shí)產(chǎn)品的性能還應(yīng)當(dāng)在靜態(tài)力學(xué)承載數(shù)據(jù)分布邊界的條件下進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，應(yīng)評(píng)估動(dòng)態(tài)疲勞情況下的假體失效風(fēng)險(xiǎn)。建議接近顳下頜部位的靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試的極限壓縮載荷應(yīng)不低于2500N，替代假體的接近顳下頜部位的壓縮疲勞載荷峰值不低于497N，12Hz周期下循環(huán)1000萬次后不得有失效、裂隙和不連續(xù)缺陷。
產(chǎn)品的功能性評(píng)價(jià)應(yīng)以其機(jī)械性能處于風(fēng)險(xiǎn)邊界范圍為依據(jù)，因此產(chǎn)品技術(shù)要求中需要明確產(chǎn)品機(jī)械性能的風(fēng)險(xiǎn)邊界范圍，與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)幾何尺寸相對(duì)應(yīng)，考慮產(chǎn)品有無出現(xiàn)應(yīng)力集中等引起的失效風(fēng)險(xiǎn)。
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品制定，性能指標(biāo)檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。
5.產(chǎn)品的無菌檢測(cè)。
應(yīng)確認(rèn)滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份，滅菌工藝應(yīng)參考相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，例如WS310.2/2016《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》、ISO11737/2:2018《醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第2部分：用于滅菌過程的定義、確認(rèn)和維護(hù)的無菌試驗(yàn)》等。無菌檢測(cè)按GB/T14233.2-2005和中華人民共和國(guó)藥典無菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。
來源：嘉峪檢測(cè)網(wǎng)
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