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一、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

藥品的質(zhì)量管理體系的發(fā)展過(guò)程，經(jīng)歷了“藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)控制的”，到“藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的”，再到“藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的”，即“設(shè)計(jì)控制質(zhì)量”模式，是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的不利影響。

 

 建設(shè)一條完整的生產(chǎn)線的起點(diǎn)是URS（用戶需求），這個(gè)工作所需要交叉的領(lǐng)域很多。研發(fā)團(tuán)隊(duì)可能對(duì)他自己的產(chǎn)品很了解，但他不了解設(shè)備和工程。而工程團(tuán)隊(duì)對(duì)核心設(shè)備的工藝參數(shù)與產(chǎn)品之間的關(guān)系也不一定深入了解。每個(gè)核心設(shè)備的具體工藝參數(shù)需要大量的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行驗(yàn)證，而實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕⑿枰覀儗?duì)現(xiàn)階段的設(shè)備技術(shù)水平及客觀因素進(jìn)行設(shè)計(jì)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證后，最終定制出質(zhì)量穩(wěn)定并且高經(jīng)濟(jì)性的產(chǎn)業(yè)化方案。

 

對(duì)于凍干產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)室做出的樣品，只是走向產(chǎn)業(yè)化的一小步而已，要真正成為一個(gè)穩(wěn)定并且質(zhì)量可控的產(chǎn)品，需要做非常多的工藝驗(yàn)證工作。完整的一個(gè)凍干產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案，一般需要做以下的事情：

凍干機(jī)作為核心的設(shè)備，很多客觀技術(shù)因素是必須要去考慮和驗(yàn)證的，很多人知道凍干機(jī)的幾個(gè)關(guān)鍵驗(yàn)證點(diǎn)包括：板層溫度均勻性驗(yàn)證、降溫速率驗(yàn)證、冷阱溫度驗(yàn)證、極限真空度、泄露率、盤凍產(chǎn)品還必須要檢驗(yàn)板層平整度等等。

 

我們知道，驗(yàn)證的目的就是為了控制我們產(chǎn)品的質(zhì)量，那么這些驗(yàn)證項(xiàng)目和我們產(chǎn)品有什么關(guān)系？它需要我們對(duì)產(chǎn)品做哪些工藝實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)？

 

二、板層溫度均一性

 

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)：板層的熱傳遞與凍干產(chǎn)品開發(fā)

板層溫度偏差與降溫速度的客觀條件存在是必然的，對(duì)于一個(gè)開發(fā)好凍干產(chǎn)品，必須要做相關(guān)的實(shí)驗(yàn)來(lái)避免這些客觀條件的影響。因此要首先了解凍干機(jī)板層的性能指標(biāo)。我們?cè)谧霎a(chǎn)品研發(fā)的時(shí)候就必須對(duì)產(chǎn)品的特性根據(jù)客觀條件進(jìn)行必要的調(diào)整。

而在產(chǎn)品放大的時(shí)候，必須對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的進(jìn)行性能測(cè)試和驗(yàn)證。板層的降溫性能和溫度控制， 是直接影響凍干制品的質(zhì)量和批一致性，因此衡量一臺(tái)凍干機(jī)好壞的首要驗(yàn)證指標(biāo)就是板層溫度。

 

驗(yàn)證方法

一般的驗(yàn)證方法，每個(gè)板層至少五個(gè)測(cè)試點(diǎn)。常規(guī)廠家給出的每個(gè)板層一致的分布點(diǎn)，其實(shí)這個(gè)方法是不科學(xué)，國(guó)外的驗(yàn)證方法都是每塊板做隨機(jī)抽取的五個(gè)點(diǎn)，做兩次以上的驗(yàn)證。

 

板層溫度驗(yàn)證

凍干制品的批一致性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最核心的部分，只要板層溫度均一性符合性能要求，產(chǎn)品的一致性才有保障。如果出現(xiàn)部分產(chǎn)品質(zhì)量有問(wèn)題，建議做一下溫度均一性的驗(yàn)證，當(dāng)然定期做驗(yàn)證是控制風(fēng)險(xiǎn)的最好保障。

 

01、溫度均勻性

板層溫度性能，從分流管到板層內(nèi)部倒流條的設(shè)計(jì)，再到熱交換板和循環(huán)泵的選擇等，對(duì)同一板層的點(diǎn)和上下所有板層的溫度點(diǎn)都有巨大的影響，對(duì)流體和熱力學(xué)方面的，哪怕是國(guó)內(nèi)的大凍干機(jī)生產(chǎn)廠家都幾乎是缺失相關(guān)的基礎(chǔ)研究，國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口最大的差距也在這方面。板層溫度各點(diǎn)出現(xiàn)偏差是客觀存在的，往往被使用者忽略的問(wèn)題就是，多長(zhǎng)時(shí)間能達(dá)到均一,一般在10分鐘之內(nèi)達(dá)到均一。

 

02、降溫速率

一個(gè)小時(shí)內(nèi)從 20℃將至零下40℃

凍干產(chǎn)品質(zhì)量，與穿透共晶區(qū)間過(guò)程的工藝有著直接的關(guān)系，穿透過(guò)程需要大量的冷量，降溫速率就是傳遞冷量的保證。

 

03、極限低溫

板層通常在-40℃~-55℃的降溫速度會(huì)非常慢，制冷效率下降，導(dǎo)熱油的粘度變大，循環(huán)是產(chǎn)生的熱量較多，有些廠家在保溫措施較差，低溫時(shí)環(huán)境散失大量的冷量。

 

三、含水量控制

 

含水量是凍干產(chǎn)品最為重要的指標(biāo)，對(duì)產(chǎn)品的保質(zhì)期和穩(wěn)定性都起著關(guān)鍵性的影響。目前很多用戶用延長(zhǎng)干燥時(shí)間的過(guò)渡凍干來(lái)保證含水量，這對(duì)于成本和效率都是嚴(yán)重的浪費(fèi)。很多產(chǎn)品由于裝量很少（如下圖診斷試劑），無(wú)法測(cè)產(chǎn)品含水量，而且抽檢的含水量也無(wú)法代表凍干機(jī)內(nèi)部所有產(chǎn)品的含水量是否達(dá)標(biāo)。如何來(lái)控制產(chǎn)品含水量？

 

壓升測(cè)試

 

壓升測(cè)試是控制含水量最有效和最經(jīng)濟(jì)的方法。

 

如果含水量對(duì)產(chǎn)品影響很大，那在選購(gòu)凍干機(jī)的時(shí)候就必須選擇有壓升測(cè)試條件的凍干機(jī)。

 

測(cè)壓升實(shí)驗(yàn)的基本條件是凍干箱和冷阱必須有關(guān)斷閥。關(guān)斷閥的存在，除了對(duì)整個(gè)設(shè)備成本的大幅增加外，對(duì)水蒸氣的流動(dòng)就會(huì)形成阻力，從而降低升華效率。因此在做產(chǎn)品工藝開發(fā)的時(shí)候一定要去驗(yàn)證含水量對(duì)產(chǎn)品影響，對(duì)后期產(chǎn)業(yè)化時(shí)設(shè)備選型有重大影響。

采購(gòu)凍干機(jī)時(shí)，我們需要驗(yàn)證凍干機(jī)兩個(gè)非常重要的性能指標(biāo):極限真空及泄漏率。這個(gè)性能是直接影響你壓升測(cè)試是否準(zhǔn)確。再就是對(duì)凍干機(jī)的密封部件定期維修。

 

生產(chǎn)放大

大部分凍干設(shè)備泄漏率合格條件下，按以下的設(shè)置，2分鐘壓升小于5Pa，產(chǎn)品含水量基本在3%以下。

 

想要一個(gè)經(jīng)濟(jì)效率高的工藝過(guò)程，就必須要大量的盲篩，讓凍干周期盡量的縮短。壓升率和含水量的關(guān)系，每臺(tái)凍干機(jī)都不太一樣，因此我們需要產(chǎn)品和設(shè)備壓升反復(fù)實(shí)驗(yàn)和測(cè)試，找出達(dá)到產(chǎn)品要求的壓升參數(shù)。

重點(diǎn)提醒：含水量要求高的用戶，一定關(guān)注凍干機(jī)容器的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，容器決定了凍干機(jī)在使用過(guò)程，不會(huì)因?yàn)榧庸?yīng)力釋放原因?qū)е旅芊饷孀冃?，使得凍干機(jī)使用一段時(shí)間后期就無(wú)法做壓升測(cè)試

 

四、冷阱性能：縮短凍干時(shí)間

 

凍干過(guò)程升華的動(dòng)力是什么？

很多使用者誤認(rèn)為是真空，凍干系統(tǒng)中，冷阱才是使得水蒸氣從產(chǎn)品出來(lái)的“泵”。冷阱的溫度就是升華的動(dòng)力。我們要縮短周期，就需要一個(gè)合適的“泵”，這個(gè)泵的選擇就和產(chǎn)品有著很直接的關(guān)系。

 

動(dòng)力“泵”：冷阱等級(jí)

行業(yè)有人把冷井分成三擋，-20℃～-45℃、-55℃～-75℃、-80℃以下，這三者幾乎就決定了凍干機(jī)的價(jià)格，和運(yùn)維成本。第一檔一般的制冷系統(tǒng)都可以達(dá)得到，使用成本較低，故障也較少，這類制冷系統(tǒng)生活中就會(huì)很多。第二檔的，實(shí)現(xiàn)方式就需要工業(yè)化和專業(yè)知識(shí)了，常規(guī)兩種方案，雙級(jí)壓縮、復(fù)疊系統(tǒng)、自覆疊系統(tǒng)，前面兩種低溫系統(tǒng)也常用到，自覆疊如果你不是制冷專業(yè)的，盡量也就別碰了。第三檔就只能通過(guò)復(fù)疊系統(tǒng)和液氮等形式來(lái)實(shí)現(xiàn)。

 

我們知道制冷系統(tǒng)溫度越低，效率就會(huì)越差，這就是能耗就高冷了，而凍干過(guò)程需要冷量的變化非常大，系統(tǒng)匹配不合理故障率就會(huì)越高，而凍干機(jī)是核心設(shè)備，一旦出問(wèn)題，耽誤的代價(jià)極高。選擇合適的凍干機(jī)很重要，但是選擇的依據(jù)更加重要，最終歸到制劑產(chǎn)品開發(fā)原始數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)了。

 

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

 

凍干工藝研發(fā)過(guò)程，盡量降低“泵”的要求，直接就影響了生產(chǎn)線的投入成本，再者運(yùn)行和維護(hù)成本，都會(huì)轉(zhuǎn)嫁到產(chǎn)品上。

我們看到下面圖像，冷阱從-60℃以下，能提供的動(dòng)力梯度就越差，能耗效率就越差。

之前我們有介紹過(guò)，在產(chǎn)品定下配方后，產(chǎn)品凍干的基本參數(shù)就定了，我們可以測(cè)定其一次升華溫度，在按照真空和飽和蒸氣壓的原理，我們就可以推算出冷阱應(yīng)該選擇的哪一檔的，當(dāng)然，常規(guī)-60℃是最廣泛的使用的，因?yàn)殡p級(jí)壓縮機(jī)制冷系統(tǒng)的，這個(gè)溫度也是最高效的。

 

極端情況（產(chǎn)品溫度第四檔）

若是我們無(wú)法通過(guò)篩選配方的時(shí)候把共晶區(qū)間參數(shù)調(diào)高，那么我們就考慮如何減少水蒸氣流動(dòng)阻力，例如，不設(shè)主閥形式的冷阱，那么上一章所說(shuō)的水分控制就需要我們?cè)诳刂乒に嚿献龈嗟尿?yàn)證了。

 

五、包材因素及驗(yàn)證方案

一個(gè)凍干制品好壞的質(zhì)量，很大因素取決于其穿透共晶區(qū)間的過(guò)程。之前我們有闡述過(guò)，溶液結(jié)晶過(guò)程的變化的濃度差以及內(nèi)部應(yīng)力，是直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。很多研發(fā)人員對(duì)快凍只是表面的快速降溫，但是在選定包材或凍干形式時(shí)熱傳遞條件就已經(jīng)被限制了。產(chǎn)品凍干的質(zhì)量，是試劑整體穿透共晶區(qū)間的均一度決定并不是凍干機(jī)板層的降溫速度。

 

產(chǎn)品在穿透共晶點(diǎn)所需要的瞬時(shí)冷量極大，液固轉(zhuǎn)換，體積瞬時(shí)增大同時(shí)釋放出較大的熱量，凍干設(shè)備通過(guò)板層傳遞給包材再傳遞給產(chǎn)品。

 

熱傳遞的方式有三種形式:接觸、輻射、對(duì)流，我們可以增加或者改變條件讓熱傳遞效率更加高，但包材的熱傳遞系數(shù)往往是較低的，所以表面的快速降溫，并不會(huì)對(duì)產(chǎn)品有很好的改善，更可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)部差異更加大，對(duì)產(chǎn)品更加不利，具體的可以看之前的介紹。

 

在工藝研發(fā)的時(shí)候，凍出來(lái)產(chǎn)品并且測(cè)試性能很好，并不代表你已經(jīng)研發(fā)結(jié)束了。對(duì)于凍干產(chǎn)品，不了解凍干區(qū)間，等同于對(duì)產(chǎn)品一無(wú)所知，凍干設(shè)備的條件，同一個(gè)廠家同一個(gè)型號(hào)，都可能有差異。好的凍干工藝，需要根據(jù)共晶區(qū)間和凍干設(shè)備的驗(yàn)證數(shù)據(jù)來(lái)控制平衡時(shí)間，這是產(chǎn)業(yè)化凍干試劑質(zhì)量的根本。

 

包材選擇和形式

 

在很多的凍干試劑都是和包材一起凍干的，必須充分考慮熱傳遞條件，這可能會(huì)對(duì)凍干產(chǎn)品最終的成本和質(zhì)量都有非常大的影響。如果是塑料包材，不建議選擇和包材在位凍干，增加了包材的變量后，凍干試劑開發(fā)難度增加，而且還可能導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)失控。

 

凍干設(shè)備驗(yàn)證

 

 溫度均一性和降溫驗(yàn)證是必須的，但有些產(chǎn)品，因?yàn)榘牡奶厥?，需要提出不同的?yàn)證要求。例如盤凍原料，對(duì)板層的平整度要求較高，那么在凍干機(jī)板層制造的時(shí)候就應(yīng)該去檢驗(yàn)其板層的平整度。結(jié)合盤子的尺寸，可以提出不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和要求。

 

凍干試劑選擇與包材在位凍干產(chǎn)品，降溫速度和常規(guī)的凍干方式相差較大，開發(fā)試劑時(shí)，研發(fā)人員是有必要充分了解大生產(chǎn)的凍干設(shè)備性能條件，并在做配方的時(shí)候，做相應(yīng)的驗(yàn)證和測(cè)試。