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01、微球雖小，功能巨大

微球，恰如其名，是指尺寸很小的球形顆粒。這個(gè)尺度非常小，大約在10-6-10-9米之間，微球的名字便由此得來(lái)。西班牙建筑大師安東尼奧·高迪曾說(shuō)過(guò)：“曲線屬于上帝”，球型是三維幾何空間的理想對(duì)成體，通體曲線的特性賦予了其獨(dú)一無(wú)二的屬性，也奠定了其在工業(yè)生產(chǎn)中無(wú)可替代的地位。微球具有小尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)、優(yōu)異的光學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)、力學(xué)、機(jī)械等性能，被廣泛地用于現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)中, 同時(shí)也是未來(lái)高科技和新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要基礎(chǔ)，新醫(yī)藥、平板顯示、食品安全檢測(cè)、化工等都離不開(kāi)先進(jìn)納微米球材料。

圖1：微球材料

在液晶顯示領(lǐng)域，應(yīng)用在液晶顯示面板的間隔微球作為L(zhǎng)CD基板骨架維持液晶面板的剛性，微球尺寸的均一性和韌性決定了一塊屏幕的好壞，也決定了良品率和批次差；另外，將具有光學(xué)性能的光擴(kuò)散微球涂抹在光擴(kuò)散膜上，可以將點(diǎn)光源變成面光源，是液晶顯示面板布光的核心組件之一，不含雜質(zhì)且力學(xué)性質(zhì)優(yōu)秀的光擴(kuò)散微球能使屏幕的布光更加均勻，是背光源模組的重要器件；而連接屏幕驅(qū)動(dòng)和顯示面板導(dǎo)電微球則是決定屏幕封裝工藝的重要材料。

在生命科學(xué)領(lǐng)域，色譜柱填充微球則是色譜柱的心臟，后者則為純化樣品和定量分析研究所必需；功能化的磁性微球則在醫(yī)療診斷領(lǐng)域大放異彩，不僅有著載量大，可操控等優(yōu)點(diǎn)，還能夠結(jié)合其他手段對(duì)藥物進(jìn)行靶向投送并作為藥物緩控釋的載體減小藥物的毒副作用，在有效治療的前提下盡量減少藥物對(duì)健康機(jī)體組織的損傷；在醫(yī)療診斷領(lǐng)域，磁性和熒光編碼微球已被廣泛地應(yīng)用于免疫分析，使多樣品或多標(biāo)靶的高通量檢測(cè)成為可能；而在血液凈化領(lǐng)域，微球則可以用來(lái)選擇性地去除血液里的有害物質(zhì)，以達(dá)到血液凈化的目的。

在生產(chǎn)生活方面，凈水領(lǐng)域中，功能性微球即離子交換樹(shù)脂已廣泛地用于去除水里的雜質(zhì)，以制備高純水用于半導(dǎo)體和醫(yī)藥領(lǐng)域；在酶催化領(lǐng)域，微球作為酶固定的載體可以保持酶的高度專一性和催化效率，在提高酶的穩(wěn)定性和壽命的同時(shí)減小對(duì)產(chǎn)品的污染，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)的連續(xù)化和酶的循環(huán)使用；在食品安全檢測(cè)領(lǐng)域，通過(guò)化學(xué)鍵合修飾的微球可將具有高吸附特性的高分子化合物連接在微球表面，因此可以富集濃縮食品里極微量的有害物質(zhì)并定量檢測(cè)有害物質(zhì)的含量；農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，微球作為緩控釋載體可以有效控制殺蟲(chóng)劑的釋放，增加殺蟲(chóng)劑的有效性，降低殺蟲(chóng)劑對(duì)環(huán)境的污染及毒性。

除此之外，化工領(lǐng)域的微球能夠改善產(chǎn)品的抗刮性和耐磨性；而向化妝品中添加微球不僅能增加產(chǎn)品的手感，還能賦予其抗紫外等特性；在計(jì)量領(lǐng)域，微球同樣有很大的應(yīng)用，粒徑高度均一的微球可以作為標(biāo)準(zhǔn)顆粒用于精確測(cè)量常規(guī)尺子無(wú)法計(jì)量的納米尺寸的物質(zhì)，標(biāo)準(zhǔn)顆粒作為計(jì)量工具也可用于矯正精密計(jì)量?jī)x器……

綜上所述，我們可知微球的種類(lèi)及其應(yīng)用前景均十分廣泛，可以通過(guò)各種手段賦予微球豐富的性能，以滿足多種不同場(chǎng)合的應(yīng)用。因此能夠自主生產(chǎn)并分純化微球在工業(yè)制造中具有非常重要的戰(zhàn)略性意義。

圖2：免疫制劑領(lǐng)域的鍵合微球攜帶抗原與抗體靶向作用位點(diǎn)

02、微球雖小，生產(chǎn)困難

量子力學(xué)告訴我們，微觀系統(tǒng)中的物質(zhì)運(yùn)動(dòng)與相互作用不能用經(jīng)典物理學(xué)去描述，它有著自己的一套法則。因此在微米甚至是納米尺度的微觀世界中對(duì)材料進(jìn)行加工時(shí)，我們習(xí)以為常的手段和技術(shù)基本上失效了，相應(yīng)的就需要一套截然不同的體系和工藝。雖然目前我國(guó)在納米材料領(lǐng)域的基礎(chǔ)儲(chǔ)備已經(jīng)非常豐富，發(fā)表的學(xué)術(shù)論文常年位列全球前列，但是下游應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化研究卻嚴(yán)重滯后，微球制造和篩分僅局限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，市場(chǎng)無(wú)法享受基礎(chǔ)科研帶來(lái)的紅利，國(guó)內(nèi)廠商所需的微球就嚴(yán)重依賴于進(jìn)口，被外國(guó)廠商牢牢地“卡住了脖子”。

微球生產(chǎn)的第一步便是將原材料加入反應(yīng)液，使之變成液球并且固化，這是第一個(gè)技術(shù)難點(diǎn)。因?yàn)槲⑶蜃鳛橐壕э@示面板或者色譜柱的骨架，必須有足夠的韌性和光滑的外表，而功能性微球的生產(chǎn)則必須不能含有一丁點(diǎn)金屬雜質(zhì)，或者會(huì)影響屏幕后續(xù)的鍵合修飾。為了滿足上述條件，基礎(chǔ)原料的質(zhì)量和純度就尤為重要。但是目前國(guó)產(chǎn)的微球原料，例如苯乙烯，二乙烯基苯等雜質(zhì)超標(biāo)，生產(chǎn)出來(lái)的微球機(jī)械強(qiáng)度低，易變形，很難達(dá)到商用的水平。

圖3：間隔物微球作為液晶面板的骨架

第二個(gè)技術(shù)難點(diǎn)則是微球的篩分步驟。我們以液晶面板的間隔物微球?yàn)槔?jiǎn)單解釋一下微球尺寸均一性的重要性。微球的尺寸的均一性決定了液晶屏幕的良品率和顯示效果，如果同一批次的微球在尺寸上差距過(guò)大，就很容易導(dǎo)致液晶面板的應(yīng)力能力下降，使用壽命降低，甚至影響屏幕的色準(zhǔn)和布光等，最終表現(xiàn)在終端產(chǎn)品上的結(jié)果就是，屏幕的峰值亮度低，畫(huà)面看起來(lái)非常不通透，色準(zhǔn)調(diào)校也不準(zhǔn)等等，因此在產(chǎn)品的綜合表現(xiàn)上就會(huì)遜色與其他廠商。因此為了達(dá)到高端顯示屏的標(biāo)準(zhǔn)，微球的粒徑分布變異系數(shù)就必須控制在3%以內(nèi)，這是一個(gè)非常嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樵谛袠I(yè)內(nèi)試圖分離2微米和2.2微米的微球已然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

長(zhǎng)期以來(lái)，這種分離微球的技術(shù)被日本積水化學(xué)化工株式會(huì)所壟斷，好消息是近期北京大學(xué)的江必旺教授發(fā)明了一種快速篩選方法并用于大規(guī)模量產(chǎn)，有望打破曾經(jīng)的日本積水所壟斷的局面。江必旺帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了世界領(lǐng)先的專利技術(shù)——邊溶脹邊聚合種子法制備單分散微球制備技術(shù)，用這種技術(shù)生產(chǎn)間隔物微球，將日本公司也需要的6個(gè)月的生產(chǎn)周期縮短成了一個(gè)星期。

圖4：各種不同性質(zhì)的微球的尺寸均一性

第三個(gè)技術(shù)難點(diǎn)在特定的應(yīng)用領(lǐng)域，例如生命科學(xué)領(lǐng)域的反向色譜（RPC）和凝膠排阻色譜（SEC），分別根據(jù)分離體系中各分子極性或尺寸的不同而達(dá)到分離的目的。因此為了達(dá)到最佳的分離效果，色譜柱的填料不僅要嚴(yán)格控制粒徑大小、粒徑分布，同時(shí)還要精確控制微球的比表面積以及孔道結(jié)構(gòu)。此外為了能在樣品制備時(shí)達(dá)到更高的流速節(jié)省樣品制備的時(shí)間，還需要能夠承載高柱壓的微球，對(duì)其應(yīng)力要求也要更上一個(gè)臺(tái)階。因此如何調(diào)控微球孔道結(jié)構(gòu)，比表面積以及微球的機(jī)械應(yīng)力也是當(dāng)前的技術(shù)難點(diǎn)之一。

圖5：凝膠排阻色譜分離純化生物樣品的原理示意圖

第四個(gè)技術(shù)難點(diǎn)在于基礎(chǔ)原料的質(zhì)量。雖然目前國(guó)內(nèi)苯乙烯的國(guó)內(nèi)產(chǎn)能位居世界首位，但是產(chǎn)品的純度低，尤其是萘的含量過(guò)高，用其生產(chǎn)出來(lái)的間隔物微球機(jī)械強(qiáng)度低、易變形，不能滿足控制液晶顯示的要求。另外，生產(chǎn)高性能微球需要用不銹鋼反應(yīng)釜，目前用國(guó)產(chǎn)反應(yīng)釜生產(chǎn)的微球鐵含量超標(biāo)，需要用進(jìn)口反應(yīng)釜的鐵含量才能達(dá)標(biāo)。因此在上游基礎(chǔ)材料和加工器件方面，國(guó)產(chǎn)微球的生產(chǎn)依舊要依靠進(jìn)口原材料和設(shè)備，仍然被外國(guó)上游廠商“卡住了脖子”。

綜上所述，我們可知國(guó)產(chǎn)微球在生產(chǎn)方面存在諸多的挑戰(zhàn)和困難，因此目前幾乎所有高性能、高附加值納米微球材料都由國(guó)外壟斷，如用于液晶顯示的間隔物硅球全世界只有日本Ubo Nitto生產(chǎn)；而塑膠間隔物微球由日本 Sekisui和Hayakawa壟斷；用于生物制藥的分離純化介質(zhì)微球以及用于分析檢測(cè)的色譜柱硅膠填料微球則由歐美壟斷。而微球產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵步驟需要物理、化學(xué)、機(jī)械、自動(dòng)化等眾多領(lǐng)域的交叉，因此想要開(kāi)發(fā)不同領(lǐng)域應(yīng)用的微球產(chǎn)品，還需要不同高精尖領(lǐng)域的緊密合作。

03、微球雖小，潛力無(wú)限

目前，微球的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程也在加快，以用于長(zhǎng)效緩釋制劑的微球?yàn)槔?017年，全球微球市場(chǎng)銷(xiāo)售額近65億美元。根據(jù)某研究中心發(fā)布的《2020-2025年微球制劑行業(yè)市場(chǎng)深度調(diào)研及投資前景預(yù)測(cè)分析報(bào)告》顯示，2019年我國(guó)微球制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到50億元，預(yù)計(jì)到2024年規(guī)模將達(dá)到120億元，近五年的年均復(fù)合增長(zhǎng)率為19.2%左右。

隨著我國(guó)微球制劑的技術(shù)快速發(fā)展，以及海外大型企業(yè)在我國(guó)積極布局，截止2019年我國(guó)已有8款微球制劑產(chǎn)品獲批上市，其中進(jìn)口產(chǎn)品有6種，分別為AstraZenecal、Janssen、Novrtis、日本武田、Ferring、Ipsen，國(guó)產(chǎn)微球制劑只有亮丙瑞林一種，生產(chǎn)企業(yè)為麗珠制藥與博思特。在國(guó)內(nèi)亮丙瑞林微球制劑市場(chǎng)中，主要參與者有日本武田、麗珠制藥與博恩特三家，其中兩家國(guó)產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的市場(chǎng)份額不斷增長(zhǎng)，擴(kuò)大到65%左右。就整體市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況來(lái)看，我國(guó)從事微球制劑研發(fā)的企業(yè)不斷增多，現(xiàn)有麗珠制藥、綠葉制藥、兆科藥業(yè)、金賽藥業(yè)及齊魯藥業(yè)等；跨國(guó)企業(yè)有阿斯利康、日本武田等。在眾多企業(yè)中，當(dāng)前綠葉制藥的微球制劑產(chǎn)品種類(lèi)較多，有艾塞那肽、醋酸曲普瑞林、利培酮、羅替戈汀、石杉?jí)A甲等五種產(chǎn)品。

圖6：中國(guó)微球制劑行業(yè)規(guī)模及其符合增長(zhǎng)率圖示

隨著我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，以及我國(guó)人口老齡化背景下對(duì)于醫(yī)藥需求的攀升，帶動(dòng)國(guó)內(nèi)微球制劑市場(chǎng)需求攀升，該行業(yè)發(fā)展前景較好。在生產(chǎn)方面，國(guó)內(nèi)微球制劑上市產(chǎn)品種類(lèi)較少，與外企的微球產(chǎn)品相比缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。因此國(guó)內(nèi)的微球產(chǎn)業(yè)還有較大的發(fā)展空間。

04、總結(jié)

“我們把美國(guó)‘卡脖子’清單變成科研任務(wù)清單進(jìn)行布局，比如航空輪胎、軸承鋼、光刻機(jī)，還有一些關(guān)鍵的核心技術(shù)、關(guān)鍵原材料等。”9月16日，中科院院長(zhǎng)白春禮在國(guó)新辦新聞發(fā)布會(huì)上的這番話受到廣泛關(guān)注。想在行業(yè)發(fā)展的浪潮中抓住風(fēng)口，在國(guó)際貿(mào)易中占有一席之地，在產(chǎn)業(yè)鏈上游不再受制于人，就必須自己牢牢地把握著核心科技，對(duì)于微球技術(shù)來(lái)講，從原料與設(shè)備到產(chǎn)品的生產(chǎn)與篩分，都要將話語(yǔ)權(quán)掌握在自己手中，使其不再成為“卡脖子”技術(shù)。也許，攻克它們需要很長(zhǎng)一段時(shí)間的探索，這就要我們的科技人員有雄心、有耐心、耐得住寂寞，而且有信仰。只有把關(guān)鍵核心技術(shù)掌握在自己手中，才能從根本上保障國(guó)家經(jīng)濟(jì)安全、國(guó)防安全和其他安全。