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7月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布公告，正式頒布2020年版《中國(guó)藥典》，新版藥典將于今年12月30日起正式實(shí)施。新版《中國(guó)藥典》中對(duì)生物制品病毒安全性控制進(jìn)行了指導(dǎo)，本文對(duì)其要點(diǎn)進(jìn)行了整理，供大家參考。

常用特定病毒清除工藝

（1）病毒清除工藝的清除能力可能具有病毒種屬特異性。因此，需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，結(jié)合可能污染病毒及產(chǎn)品的特性進(jìn)行綜合考量，選擇合適的特定病毒清除工藝。

（2）常用的特定病毒清除工藝包括巴氏消毒法、干熱法、有機(jī)溶劑/去污劑（ S/D ）處理法、膜過濾法、低 pH 孵育法、色譜法等。

驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)

（1）病毒清除驗(yàn)證研究是在縮小規(guī)模的體系中進(jìn)行，其每個(gè)因素應(yīng)盡可能反映實(shí)際生產(chǎn)過程中的情況，并闡明其合理性。例如色譜工藝步驟的柱床高度、線性流速、流速/柱床體積比、緩沖液、填料類型、pH、溫度、蛋白質(zhì)濃度、鹽濃度及目標(biāo)產(chǎn)品都應(yīng)代表規(guī)模生產(chǎn)水平，洗脫曲線應(yīng)具有類似性。此外，由于色譜柱對(duì)病毒的清除能力可能會(huì)隨著色譜柱重復(fù)使用而發(fā)生變化，因此，應(yīng)評(píng)估多次使用后病毒清除的穩(wěn)定性。對(duì)于其他工藝步驟，應(yīng)使用類似的理念。驗(yàn)證工藝和實(shí)際生產(chǎn)情況的差異是難以避免的，應(yīng)分析這種差異對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的影響。

（2）如生產(chǎn)工藝中包含兩步或兩步以上病毒清除工藝步驟，應(yīng)分別進(jìn)行病毒清除效果驗(yàn)證，以確定單個(gè)生產(chǎn)工藝步驟的清除作用和多個(gè)生產(chǎn)工藝步驟的綜合清除作用。

（3）應(yīng)明確病毒清除的機(jī)制，并依據(jù)病毒特性選擇適宜機(jī)制的病毒清除工藝。用于病毒清除驗(yàn)證的指示病毒的初始滴度應(yīng)盡可能高，使指示病毒以較小的體積加入待測(cè)產(chǎn)品中，以避免加入病毒引起稀釋效應(yīng)或者改變產(chǎn)品的性質(zhì)。在滅活工藝中，通過病毒滅活動(dòng)力學(xué)（包括病毒滅活速率和滅活曲線）研究結(jié)果的評(píng)估，可獲得確切的病毒滅活效應(yīng)。

（4）驗(yàn)證樣品的各成分含量和理化特性應(yīng)與規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品盡可能一致，在此基礎(chǔ)上評(píng)估影響病毒清除效果的工藝參數(shù)變化范圍，以及清除工藝的穩(wěn)定性。確定對(duì)清除效果影響最大的條件/最差條件進(jìn)行驗(yàn)證。

驗(yàn)證影響因素的考慮

（1）驗(yàn)證用指示病毒的制備

制備驗(yàn)證所用病毒應(yīng)避免病毒聚集，高滴度病毒易出現(xiàn)聚集，可能影響工藝對(duì)病毒的去除和（或）滅活效果，從而使驗(yàn)證結(jié)果與實(shí)際生產(chǎn)情況不符，導(dǎo)致對(duì)實(shí)際病毒清除工藝效果的誤判。

（2）取樣過程

驗(yàn)證過程中每步取出的樣品應(yīng)盡快并盡可能直接進(jìn)行病毒測(cè)定。如果樣品必須做進(jìn)一步處理（如超離心、透析或保存、除去抑制劑或毒性物質(zhì)等），或不同時(shí)間取出的樣品要放置一定時(shí)間等待同一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，這種情況下應(yīng)進(jìn)行平行對(duì)照分析，以確定樣品在進(jìn)行病毒滴度檢測(cè)前經(jīng)歷的上述處理過程不會(huì)使病毒失去感染性，從而影響病毒滴度的檢測(cè)結(jié)果。

（3）干擾因素

應(yīng)評(píng)估緩沖液和產(chǎn)品自身對(duì)指示病毒的毒性作用或?qū)Σ《镜味葯z測(cè)方法的干擾作用，必要時(shí)采取適當(dāng)措施，減少對(duì)病毒清除工藝效果的評(píng)估產(chǎn)生影響。