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嘉峪檢測網(wǎng) 2020-12-15 11:24
將難溶性藥物從晶型轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)，制備無定形固體分散體（ASD）是能夠更快實現(xiàn)難溶性藥物增溶的方式之一，以期增加藥物制劑的口服生物利用度。
將晶型藥物溶解在適當?shù)娜軇┲校赡苁窍幬锞偷淖罴堰x擇。在某些情況下，該操作甚至能夠獲得純的無定形態(tài)原料藥。但是出于對無定形態(tài)穩(wěn)定性方面的考量，通常通過機械或者物理化學(xué)的方法，使用聚合物進行處理使得無定形態(tài)藥物制劑穩(wěn)定化。
常見的基于溶劑法的技術(shù)有：
噴霧干燥：受控的溫度、壓力下快速去除溶劑
流化床造粒/層積/薄膜包衣：在常規(guī)設(shè)備中去除溶劑
共沉淀：溶劑控制的沉淀技術(shù)，例如：微沉淀散粉（Microprecipitated Bulk Powder，MBP）[1]、水溶液中形成蒸發(fā)沉淀（Evaporative Precipitation into Aqueous Solution, EPAS）[2]，納米晶和閃蒸沉淀等
其他：基于低溫過程的噴霧冷凍干燥（Spray Freeze Drying, SFD）；薄膜冷凍（Thin Film Freezing, TFF）和基于超臨界流體的技術(shù)等
基于溶劑法-無定形固體分散體的設(shè)計思路一般包括：溶劑的選擇、聚合物的選擇、溶劑去除過程的的選擇。
1.溶劑的選擇
在基于溶劑的無定形分固體分散體的設(shè)計中，藥物在有機溶劑中的溶解度驅(qū)動著作為載體的聚合物和工藝的選擇。
溶劑的選擇標準包括：
（1）API及聚合物（載體）在溶劑中的溶解度；
（2）溶劑的干燥效率；
（3）殘留溶劑的可接受水平（基于ICH）；
（4）預(yù)期的貨架期穩(wěn)定性
其中溶劑的干燥效率，涉及傳熱、傳質(zhì)等復(fù)雜過程，且熱量供應(yīng)與蒸汽的去除效率對其影響較大。從工藝水平看，干燥效率取決于溶劑的蒸發(fā)速率，即溶劑的沸點、溶液的比熱、蒸發(fā)熱、表面積、蒸汽壓、固含量的百分比及溶液粘度[3]。
常用純?nèi)軇┑南嚓P(guān)熱物理性質(zhì)見下表：
了解蒸汽壓隨溫度的變化可以為提高干燥效率的方法提供幫助，因為溶劑的蒸汽壓決定表面的蒸發(fā)速率。根據(jù)上表的數(shù)據(jù)，水、二甲亞砜、N,N-二甲基乙酰胺等高沸點溶劑難以除去，因為隨著溫度的升高，蒸汽壓的增加非常緩慢。
實際在處方設(shè)計中，在優(yōu)化API及聚合物的溶解度及干燥效率的驅(qū)動下，很多制劑研究者會使用混合溶劑，這將一定程度增加溶劑去除的難度。如果純?nèi)軇┎贿m合，則優(yōu)先選擇共沸物作為ASD制備的溶劑。如果不存在共沸物，二元溶劑的蒸發(fā)速率可能會導(dǎo)致沉淀的過飽和狀態(tài)發(fā)生改變，而引起相分離。選擇混合溶劑設(shè)計ASD時，需要做更多的工作才能進一步優(yōu)化溶劑對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以消除放大及生產(chǎn)過程中潛在的問題。
下表為一些可以形成共沸物的常見溶劑，供參考。
在選擇合適的溶劑設(shè)計ASD時，最重要的是要確保原料藥在溶劑中的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，使得藥物晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，而非溶劑化物。同時殘留的溶劑可能會降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg），導(dǎo)致不穩(wěn)定。
2. 聚合物及其他添加劑的選擇
基于溶劑法的ASD設(shè)計，其聚合物選擇的出發(fā)點仍舊是聚合物在溶劑中的溶解度，當然還需要考察聚合物與API的相容性、增加藥物負載量的能力、相關(guān)的毒理性數(shù)據(jù)、聚合物對于形成和維持過飽和狀態(tài)的影響等等。
簡要介紹常見ASD設(shè)計的聚合物及溶劑，其中商業(yè)化產(chǎn)品舉例不局限于溶劑法。
羥丙甲纖維素
英文名稱：Hypromellose, HPMC
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg：160-170℃
適用溶劑：乙醇：二氯甲烷（1:1或者2:1）
商業(yè)化產(chǎn)品舉例：Sporanox®（伊曲康唑，膠囊，Janssen），流化床丸芯包衣
醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯
英文名稱：Hypromellose Acetate Succinate，HPMCAS
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg：120-135℃
適用溶劑：乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿
商業(yè)化產(chǎn)品舉例：Kalydeco ®（ivacaftor，片劑，Vertex Pharmaceuticals），噴霧干燥；
Zelboraf ®（vemurafenib，片劑，Roche），共沉淀法
鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯
英文名稱：Hypromeollose Phthalate, HPMCP
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg：145-150℃
適用溶劑：丙酮、乙醇：二氯甲烷（1:1）、四氫呋喃、乙酸乙酯
商業(yè)化產(chǎn)品舉例：Sepamit-R（硝苯地平，膠囊，Merck），噴霧干燥
聚維酮
英文名稱：Povidone, PVP
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg：175-180℃
適用溶劑：丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃
商業(yè)化產(chǎn)品舉例：Rezulin®（曲格列酮, 片劑，Warner-Lambert，已退市），熱熔擠出（HME）
共聚維酮
英文名稱：Copovidone, PVP/VA
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg：100-110℃
適用溶劑：丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃
商業(yè)化產(chǎn)品舉例：Kaletra®（洛匹那韋/利托那韋，片劑，Abbvie），熱熔擠出（HME）
聚乙二醇
英文名稱：Polyethylene Glycol, PEG
適用溶劑：丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃
商業(yè)化產(chǎn)品舉例：GrisPEG®（灰黃霉素, 片劑，Pedinol），熔融造粒
對于ASD的設(shè)計，理想的狀態(tài)是API、聚合物及其他添加劑在溶液中均處于溶解的狀態(tài)。從生產(chǎn)角度講，大部分的噴霧干燥的ASD中間體都會經(jīng)過致密化以改善密度和流動性，因此聚合物及添加劑的選擇及含量控制會對ASD中間體產(chǎn)生重要影響，進而影響可能對生產(chǎn)過程產(chǎn)生重大影響的關(guān)鍵物化指標，例如粒徑、密度等。
3. 溶劑去除過程的選擇
溶劑去除工藝的選擇，受規(guī)模、處方穩(wěn)定性及設(shè)備可行性的影響。噴霧干燥是ASD設(shè)計中最有效、最廣為人知的成熟方法，其他方法也經(jīng)常使用，比如流化床干燥，包括噴霧造粒及丸芯包衣等。制備的顆?；蚍勰┛梢赃M一步壓片或者灌膠囊。
基于高通量篩選，溶劑去除是預(yù)處方篩選過程中最為廣泛使用的過程，可以對溶劑、聚合物及載藥量進行優(yōu)化選擇。由于樣品量小且去除溶劑的效率很高，因此預(yù)處方篩選傾向于模擬噴霧干燥過程。隨著噴霧干燥器設(shè)計和發(fā)展，目前其規(guī)模已經(jīng)覆蓋實驗室到生產(chǎn)。從早期篩選到商業(yè)化規(guī)模的設(shè)備設(shè)置舉例如圖。
所有基于溶劑的技術(shù)最大的挑戰(zhàn)之一是溶劑的完全去除，通常在噴霧干燥之后進行二次干燥，托盤干燥或者流化床過程可以實現(xiàn)殘留溶劑的達標。
如下為ASD設(shè)計相關(guān)的噴霧干燥過程的關(guān)鍵因素：
噴霧干燥器的設(shè)計：閉環(huán)與開環(huán)系統(tǒng)
霧化和噴嘴設(shè)計：旋轉(zhuǎn)，多流體氣缸（2-4種流體），壓力及超聲波噴嘴
進料：固含量，粘度，溶劑體系，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，穩(wěn)定性
收集系統(tǒng)：旋風(fēng)分離器、濾袋、靜電除塵器
二次干燥：托盤干燥、流化床干燥、板式干燥等
進一步加工：致密化、壓實、溶出、穩(wěn)定性等
參考文獻
[1]Navnit Shah, Development of novel microprecipitatedbulk powder (MBP) technology for manufacturing stable amorphous formulations ofpoorly soluble drugs.(2012)
[2]Marazban Sarkari, Enhanced drug dissolution using evaporativeprecipitation into aqueous solution (2002)
[3]Abeysena I, Darrington E, Understanding evaporationand concentration technologies labmate. (2013)
[4] 《溶劑手冊》第四版
[5]Wikipedia, Azeotrope
來源：藥事縱橫
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