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【概述】藥物制劑組成復雜，在各種生產過程均可能引入元素雜質，這些元素雜質不僅可能影響藥效，還是影響藥品質量安全的重要因素。根據國際人用藥物注冊技術協(xié)調會議( International Conference of Harmonization，ICH)發(fā)布的 Q3D 元素雜質指南，分析元素雜質在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，發(fā)現元素雜質在元素周期表中呈較規(guī)律分布，而元素雜質存在的形態(tài)與其毒性有較大關系，旨在為藥品質量監(jiān)控提供參考。

      國際人用藥物注冊技術協(xié)調會議(ICH)Q3D元素雜質指南是新藥制劑元素雜質控制的質量指南，旨在為新藥制劑和其賦形劑中元素雜質的定性和定量控制提供全球性方針。根據《美國藥典》39和《歐洲藥典》9.0中相關金屬元素雜質的通則，匯總這些指導性文件與ICH Q3D的不同之處。結果與結論：Q3D主要包括潛在元素雜質的安全性評價,類別，元素雜質的風險評估和控制，日允許暴露量(Permitted Daily Exposure,簡稱PDE)與濃度限度之間的轉換。元素雜質的風險評估應考慮潛在元素雜質的來源和藥物服用方式，將特定元素雜質水平與PDE進行比較，評價該元素在藥品中存在的可能性。經風險評估需要進行控制的元素雜質，可以根據藥物服用劑量和PDE用3種方法設定元素濃度限度，這有利于幫助藥品生產企業(yè)通過風險評估來決定對哪些元素進行額外控制，從而有效保障藥品質量。

一 藥物制劑中元素雜質的來源

     藥物制劑組成復雜，包括原料藥、輔料、催化劑等，組成各組分的無機元素種類雜多，一部分直接或間接參與人體的各種生理生化過程從而影響藥品活性，如鈣、鎂、鈉、鉀、鋅、鐵等另一部分對藥效無益甚至會產生毒性反應影響藥品質量，即為元素雜質。國際人用藥物注冊技術協(xié)調會議( InternationalConference of Harmonization，ICH) 于 2014 年 12 月，發(fā)布 Q3D 元素雜質指南，并于 2019 年 3 月進行了最新修訂該指南對元素雜質的分類、風險、濃度限度等進行了詳細評估，旨在為新藥制劑和其賦形劑中的元素雜質的定性和定量控制提供指導方針，并為元素雜質建立了允許日暴露量( Permitted Daily Exposure，PDE) 。

     本文總結了與藥品質量安全緊密相關的元素雜質在化學元素周期表中的分布，分析了這些元素雜質在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，列舉了部分元素雜質在不同形態(tài)的同一元素與人體健康的關系，旨在為藥物制劑中元素雜質的監(jiān)測和藥品質量控制提供科學指導。

二  藥物制劑元素雜質分類

     藥物制劑的元素雜質包括各組分中可能引入的部分人體必需的微量元素以及部分尚未發(fā)現存在于人體內的金屬元素，如鎘、汞、鉛、鈀等。與生命體有關的金屬元素僅有十幾種，在生物體內相對含量較低，屬于 “微量元素”，如錳、鈷、銅、鎳、鉻等，這些元素在化學元素周期表中呈規(guī)律分布，主要是第三、四周期的堿金屬、堿土金屬和第四周期過渡金屬 。人體必需的微量元素在正常體內都有其規(guī)定的相對含量，如鉻與葡萄糖代謝及胰島素分泌有關，在一般成年人體內約含 6 mg，鈷是維生素 B12 的中心金屬離子并參與多種酶的催化過程，在一般成年人體內約含 1. 1 ～ 1. 5 mg; 而對于人體尚未發(fā)現的金屬元素，一旦進入體內，即使在極微量的情況下也能通過配位鍵與氨基酸或蛋白酶等緊密結合，從而影響生命體的正常生理過程。

根據元素對人體的毒性大小及在藥物制劑中出現的可能性，ICH Q3D 將元素雜質分為三類 。第一類，對人體毒性較大，在所有給藥途徑中都必須進行檢測并限制使用; 第二類，包括 2A 類和 2B 類，2A 類在藥物制劑中出現的概率較高，在所有給藥途徑中均須進行檢測，2B 類在藥物制劑中出現的概率較低，故無需檢測，若在原料藥、輔料等生產過程有意添加則需檢測; 第三類，口服給藥對人體毒性較低，只需對注射給藥及吸入給藥途徑中進行檢測。由于藥物制劑在原料藥、生產等過程引入過量或有毒形態(tài)的元素雜質，均會對生命體產生重大影響，故為保證藥品質量安全，須控制藥物制劑中元素雜質的控制閾值為該元素 PDE 的 30%。

三 各類元素雜質在化學元素周期表的分布及引入途徑

化學元素周期表目前包括 118種化學元素，根據原子序 數由小到大排列成表，共有 7 個橫行為 7 個周期，有 18 個縱列為 18個族，每種元素均有其獨特的結構組成及理化性質，同一族中元素性質相似，包括堿金屬元素、堿土金屬元素、過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素、非金屬元素、鹵素及稀有氣體。

     元素雜質在化學元素周期表中主要分布于第四、五、六周期的過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素和非金屬元素，另有少部分堿金屬元素、堿土金屬元素。

1 過渡元素

     過渡元素的原子半徑較大，具有可變的氧化態(tài)和較好的配位性能 ，可以多樣的配位形式與人體內的酶或蛋白質結合影響生理過程。ICH Q3D 將 16 種過渡元素定為元素雜質 ，其中位于第三過渡系的元素雜質由于原子半徑更大，離子性降低而不易代謝，易在體內蓄積 ，毒性更大，如鎘、汞對人體有劇毒，可造成腎臟、生殖系統(tǒng)等損傷，為第一類元素雜質; 而位于第一過渡系的釩、鉻、鈷、鎳、銅、鉬是人體必需的微量元素，但由于其不同的存在形態(tài)或含量對人體產生的影響不同，亦歸屬為元素雜質。過渡元素雜質引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量( PDE) 見表 1。

2 主族金屬元素

    ICH Q3D 將 1 種堿金屬( 鋰) 、1 種堿土金屬( 鋇) 及另外 3 種主族金屬元素( 錫、鉈、鉛) 定為元素雜質，其中錫也是人體必需的微量元素。鉛是一種對人體毒性極大的元素，可損害神經、消化和心血管等多個系統(tǒng) 為第一類元素雜質。主族金屬元素雜質引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量( PDE) 見表 2。

3 類金屬元素

     砷( As) : 位于化學元素周期表中第 33 位， A 族元素，砷是人體必需的微量元素，但由于砷在體內會蓄積，過量的砷會引發(fā)心血管系統(tǒng)疾病或癌癥等 ，因此將砷定為第一類元素雜質，可能通過輔料( 如磷酸氫二鉀、甘露醇、聚乙二醇)、生產設備( 如聚丙烯瓶、硅膠灌裝管、玻璃器具) 、密閉容器( 如西林瓶、膠塞) 等引入藥物制劑ICH Q3D 指出砷在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為: 口服給藥為 15 μg / 天，注射給藥為 15 μg / 天，吸入給藥為 2 μg / 天。

      銻( Sb) : 位于化學元素周期表中第 51 位， A 族元素，其口服毒性較低，為第三類元素雜質，其可能引入藥物制劑的途徑與砷相似，ICH Q3D 指出銻在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為:口服給藥為 1200 μg/ 天，注射給藥為 90 μg/ 天，吸入給藥為 20 μg / 天。

4  非金屬元素

     硒( Se) : 位于化學元素周期表中第 34 位， A 族元素，是人體必需的營養(yǎng)元素之一，但若超過營養(yǎng)規(guī)定的水平就會造成中毒。其在藥品中出現的可能性較低，為 2B 類元素雜質，可能在原料藥、輔料等生產過程引入藥物制劑，ICH Q3D 指出硒在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為: 口服給藥為2 μg / 天，注射給藥為 80 μg / 天，吸入給藥為 130 μg / 天。

四  元素雜質分析及控制討論

     藥品質量不僅與元素雜質的總量有關，也與元素雜質的存，在形態(tài)有關 即同一元素在不同的價態(tài)或不同的分子組成形態(tài)時，其有效性或毒性不同，這主要由于化學元素周期表中各個元素的電子層排列方式不同影響穩(wěn)定性造成。例如，釩是人體必需的微量元素，金屬釩的毒性極低，但無機釩化合物卻具有較高毒性，并且五價釩化合物的毒性遠遠大于三價釩化合物 ; 鉛是一種有劇毒的重金屬元素，其毒性大小與化學形態(tài)的關系表現為: 毒性大小烷基鉛化合物＞無機鉛化合物＞金屬鉛 ，烷基鉛化合物中毒一般是急性中毒，嚴重影響神經系統(tǒng)并可能導致死亡; 汞的毒性大小與化學形態(tài)的關系表現為: 毒性大小有機汞化合物＞無機汞化合物＞單質汞，有機汞化合物能造成人體神經系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的永久性損失，但有機汞化合物極少在藥物中出現，無機汞化合物主要通過二價汞離子與含硫氨基酸配位結合導致蛋白質變性而影響人體生理過程，故在元素雜質檢測時一般根據 Hg 2+ 。所以，研究元素雜質的存在形態(tài)對藥品質量監(jiān)控同樣重要。

     目前測定元素雜質最常用的手段為利用電感耦合等離子體－質譜法( ICP－MS) 或電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法( ICP－AES) 來檢測多種元素雜質 ，利用原子吸收光譜法( AAS) 來檢測單一的元素雜質 。我國于 2017 年 6 月批準加入ICH，國家藥品監(jiān)督管理部門與國際接軌，發(fā)布了 《已上市化學仿制藥( 注射劑) 一致性評價技術要求( 征求意見稿) 》，其中明確提出要求按照 ICH Q3D 的規(guī)定對原料藥、生產設備等可能引入的元素雜質進行控制和評估 。國家藥典委員會在“《中國藥典》2020 年版四部通則征求意見稿( 第三批) ”中的元素雜質限度和測定指導原則章節(jié) 指出按照 ICH Q3D 對化學藥品中的元素雜質進行限度控制并明確規(guī)定了適用范圍，提供了元素雜質限度的確認方法及控制辦法等。

五 元素雜質風險評估

　　USP創(chuàng)建了一個考慮24種元素的風險評估表格。這些元素是USP<232>中列出的15種元素，加上其他9種元素，并根據毒性和出現在藥品中的可能性將其分為以下幾類：1、2A、2B和3。表1是基于不同的攝入途徑——口服、注射或吸入，進行風險評估時需要考慮的元素種類。在評估中，如果某個元素是在生產過程中被有意添加的，那么制造商必須對其進行檢測。如果元素并非有意添加的，則無需進行風險評估。由于可能的環(huán)境影響，砷、鎘、鉛和汞必須進行檢測。

　　對需要測試的元素雜質進行評估是控制成本的重要步驟。當進行元素雜質測試時，每個元素必須根據其特定的分析風險和挑戰(zhàn)分別進行考查。如果一個元素不是有意地添加到產品中的，則可根據藥物的類型和其攝入方式來判斷其是否需要進行測試。銅就是一個這樣的元素，如果在生產過程中沒有使用，則只需對吸入和注射用藥進行測試。

　　每個元素都有自己的一系列潛在問題，例如，當測試汞時，必須添加金，如果同時也需要對金進行測試，就不能使用相同的樣品制備方法。又如，對某些元素使用鹽酸基質是有益的，然而添加鹽酸又可能會對砷等元素造成干擾。

　　樣品的制備是驗證這些方法的關鍵，因此，對于24種待測元素的方法驗證，可能需要多種樣品制備方法。重要的是，為了避免對分析造成不必要地復雜化，要從一開始就考慮是否需要對24種元素全部進行測試。

六  結語

      以 ICH Q3D 為監(jiān)管指南和標準，嚴格監(jiān)測和控制元素雜質在藥物制劑中的總量，根據元素雜質不同存在形態(tài)對藥品質量的影響制定合理的評估方案，分析元素雜質可能引入的途徑來制定控制策略，如調整相關生產工藝、選擇合適的容器設備等，以確保元素雜質水平控制符合限度要求，為藥品質量監(jiān)管提供有力保障。