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在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《中藥生物效應(yīng)檢測研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2020年12月17日

中藥生物效應(yīng)檢測研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

一、概述

生物效應(yīng)檢測是利用藥物對試驗(yàn)系所產(chǎn)生的生物效應(yīng)，運(yùn)用特定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，反映藥物有效性、安全性的一種方法，從而達(dá)到評價和控制藥品質(zhì)量的目的。

中藥在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用，具有多成份、多靶點(diǎn)，發(fā)揮整體作用等特點(diǎn)。當(dāng)以理化檢測方法等質(zhì)量控制手段難以充分反映中藥質(zhì)量時，有必要研究探索生物效應(yīng)檢測方法，以彌補(bǔ)現(xiàn)行質(zhì)量控制方法的不足。

為鼓勵探索研究中藥生物效應(yīng)檢測方法，完善中藥質(zhì)量控制體系，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和中醫(yī)藥研究的不斷深入，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善。

二、基本原則

（一）體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn)，反映中藥有效性和安全性

生物效應(yīng)檢測研究應(yīng)盡可能體現(xiàn)中藥多成份、多靶點(diǎn)及整體作用等特點(diǎn)，反映中藥的有效性、安全性和質(zhì)量一致性。應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥特點(diǎn)，盡可能選擇多個指標(biāo)進(jìn)行生物效應(yīng)檢測研究，并與中藥的功能主治相關(guān)。

（二）與現(xiàn)行質(zhì)量檢測方法相互補(bǔ)充，提高中藥質(zhì)量可控性

中藥成份復(fù)雜、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，現(xiàn)行以化學(xué)成份檢測為主的質(zhì)量控制方法雖簡單易行，但難以很好地反映中藥的有效性、安全性；生物效應(yīng)檢測方法相對復(fù)雜，但可 以較好地彌補(bǔ)現(xiàn)行質(zhì)量控制方法的不足，有利于提高中藥質(zhì)量的可控性。鼓勵開展中藥生物效應(yīng)檢測研究，將成熟可行的方法列入標(biāo)準(zhǔn)。

（三）方法應(yīng)科學(xué)可行

應(yīng)對試驗(yàn)條件、操作規(guī)范等建立嚴(yán)格的控制措施，并進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)考察和驗(yàn)證，保證方法專屬、準(zhǔn)確、可重復(fù)，客觀真實(shí)地反映中藥臨床有效性和安全性。方法應(yīng)簡便、可行。

三、基本內(nèi)容

考慮到生物效應(yīng)檢測方法建立的難度、研究對象的復(fù)雜性及應(yīng)用的局限性，可優(yōu)先考慮將生物效應(yīng)檢測用于常規(guī)理化檢測方法難以充分評價的中藥進(jìn)行探索研究，包括但不限 于以下情形：（1）藥理作用清楚、活性明顯、量效關(guān)系明確，但有效成份不清楚的；（2）涉及毒性藥味和/或現(xiàn)代研究表明對人體具有較強(qiáng)的毒性反應(yīng)，但產(chǎn)生毒性反應(yīng)的成份尚不明確的；（3）檢測的化學(xué)成份與臨床療效和安全性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)的。

中藥生物效應(yīng)檢測研究主要包括檢測方法的選擇、供試品的選擇和制備、參照物的選擇和標(biāo)定、試驗(yàn)系的選擇、檢測指標(biāo)的選擇、判定標(biāo)準(zhǔn)、方法學(xué)驗(yàn)證、結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析評 價等。本指導(dǎo)原則主要包括以下內(nèi)容。

（一）檢測方法的選擇

在用于中藥質(zhì)量評價時，生物效應(yīng)檢測應(yīng)圍繞有效性、安全性開展研究，盡可能選擇與臨床的有效性、安全性關(guān)聯(lián)較強(qiáng)（存在一定量效關(guān)系）的、研究較成熟（業(yè)界認(rèn)可度較 高）的方法。一般可分為體內(nèi)檢測、體外檢測；定量、半定量及定性檢測；特異性檢測、非特異性檢測等。根據(jù)評價的目的和需求，可選擇多種生物效應(yīng)檢測方法進(jìn)行綜合評價。

生物效應(yīng)的強(qiáng)度，一般可以采用生物效價的方法測定。生物效價是指在特定的試驗(yàn)條件下，通過對比供試品與參照物對試驗(yàn)系的特定生物效應(yīng)，按生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出供試 品相當(dāng)于參照物的生物效應(yīng)強(qiáng)度單位。以評價毒性為目的的生物效價，又稱為生物毒價。

在難以選擇合適參照物的情況下，也可以采用通過產(chǎn)生一定生物效應(yīng)（包括毒性反應(yīng)）的供試品劑量測定，并以此為指標(biāo)判定供試品是否符合規(guī)定的一種質(zhì)量控制方法。

鼓勵針對中藥的特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，研究建立新技術(shù)和新方法。

（二）供試品的制備

用于制備供試品的樣品應(yīng)具有代表性。綜合考慮中藥整體作用、臨床用藥特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及選擇的試驗(yàn)系等研究制備供試品。如采用體外試驗(yàn)系時，應(yīng)充分關(guān)注供試品中的鞣 質(zhì)等物質(zhì)對測定結(jié)果的干擾。必要時，可采用人工胃液、人工腸液等仿生提取制備供試品，或采用含藥血清等作為供試品。

（三）參照物的選擇和標(biāo)定

中藥生物效應(yīng)檢測的參照物，一般應(yīng)與供試品在化學(xué)組成和/或生物效應(yīng)方面具有同質(zhì)性，選擇與驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量一致的樣品。對成份復(fù)雜的中藥，化學(xué)同質(zhì)性好的參照物一般難以獲得，基于中藥生物效應(yīng)檢測的目的和需要，也可根據(jù)以下條件選擇藥材/飲片、提取物、中成藥或化學(xué)藥品作為參照物：（1）在選定的生物試驗(yàn)系上，與供試品具有相同或相近的生物效應(yīng)；（2）生物效價/毒價可標(biāo)定，穩(wěn)定性好；（3）質(zhì)量均一穩(wěn)定，可溯源。

中藥參照物的標(biāo)定方法一般選擇與該供試品質(zhì)量控制相同或相近的方法，包括生物效應(yīng)測定和理化測定。應(yīng)對參照物制備方法、質(zhì)量鑒定、標(biāo)定方法、貯存條件、穩(wěn)定性和生物效應(yīng)測定結(jié)果等進(jìn)行研究。列入注冊標(biāo)準(zhǔn)的參照物應(yīng)經(jīng)過生物效應(yīng)的標(biāo)定。

（四）試驗(yàn)系的選擇

在能夠保證評價結(jié)果與臨床療效和安全性相關(guān)聯(lián)的前提下，優(yōu)先選擇相對簡便、經(jīng)濟(jì)、可操作性強(qiáng)的試驗(yàn)系。

生物效應(yīng)檢測可選擇的試驗(yàn)系包括整體動物、離體組織、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞器、受體、離子通道、酶和微生物等。整體動物試驗(yàn)結(jié)果一般與臨床效應(yīng)更接近，體外試驗(yàn)適用于效應(yīng)明顯且有良好量效關(guān)系的情況。當(dāng)體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)的生物效應(yīng)相關(guān)性較好時，從動物倫理、經(jīng)濟(jì)學(xué)及操作簡便性方面考慮，可優(yōu)先選擇體外試驗(yàn)。

應(yīng)對試驗(yàn)系進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化研究。實(shí)驗(yàn)動物、離體器官或細(xì)胞等試驗(yàn)系的選擇應(yīng)與實(shí)驗(yàn)原理及測定指標(biāo)密切相關(guān)，并有良好的可重復(fù)性。

（五）檢測指標(biāo)的選擇

生物效應(yīng)檢測指標(biāo)應(yīng)反映或關(guān)聯(lián)中藥的藥效和/或毒性，選取已知或預(yù)期藥理作用的評價指標(biāo)，也可考慮采用替代的生物效應(yīng)檢測指標(biāo)。生物效應(yīng)指標(biāo)的選擇原則上應(yīng)具有專屬 性、準(zhǔn)確性、可重復(fù)性和一定的量效關(guān)系。

中藥的某一功效一般與多種藥理作用相關(guān)，采用單一指標(biāo)通常難以反映其臨床主要療效或毒性情況，可在同一試驗(yàn)系中觀察多個生物效應(yīng)指標(biāo)，也可通過多項(xiàng)試驗(yàn)考察相同或 不同的生物效應(yīng)指標(biāo)，綜合考察其療效或毒性。鼓勵探索采用生物標(biāo)志物、生物效應(yīng)表達(dá)譜等作為生物效應(yīng)檢測指標(biāo)。

（六）其他

中藥生物效應(yīng)檢測研究涉及的供試品的選擇、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果統(tǒng)計(jì)、判定標(biāo)準(zhǔn)、方法學(xué)驗(yàn)證等內(nèi)容可參考中國藥典相關(guān)內(nèi)容。