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嘉峪檢測網(wǎng) 2020-12-24 09:58
在長期壓片過程中往往會遇到很多問題，如粘沖、松片、裂片等，而粘沖在研發(fā)初期很難預測，粘沖是長期壓片的常見問題。翻譯本文是為了給大家提供一種能夠預測長期壓片過程中是否會發(fā)生粘沖的方法和思路，以供大家學習和參考。
粘沖是含有大量粘合劑的粉末壓片時導致壓片失敗的現(xiàn)象。粘沖在片劑處方設計階段很難預測，在長期壓片過程中是最常見的。如果可以預測特定的制劑在壓片過程中是否粘沖，則可以提高藥品生產(chǎn)效率。為了解決這個問題，本研究采用布洛芬（Ibu）混合物（高粘度藥物）測定了粉末顆粒對沖頭表面的粘附程度。還測定了粉末的剪切應力，以確定粉床實際的內(nèi)摩擦角（Φp）、相對于沖頭表面的壁摩擦角（Φw）。這些用于定義粘附指數(shù)（SI），結(jié)果顯示在壓片過程中粘沖與布洛芬的量高度相關，SI>0.3時發(fā)生粘沖。在不改變配混比的前提下添加潤滑劑的用量，通過改變潤滑劑用量以產(chǎn)生不同的SI值，當SI≤0.3時不發(fā)生粘沖。結(jié)果表明，在壓片前確定粉末的SI值可以預測壓片過程中是否發(fā)生粘沖。
關鍵詞 粘沖；剪切應力；內(nèi)摩擦角；壁摩擦角；粘附指數(shù)；布洛芬
有許多劑型可用于藥物制劑，最常使用的是將粉末或顆粒壓制成一定尺寸、形狀的片劑。片劑方便包裝、運輸、儲存，便于患者計算所服用的劑量；同時片劑易于包衣或其他方式處理，以便于掩蓋苦味和氣味、包腸溶衣或緩釋包衣。片劑用自動化的高速壓片機壓制，以滿足其高要求，壓片過程需要有質(zhì)量保證，避免粘沖等現(xiàn)象出現(xiàn)。
粘沖指片劑的一部分粘附到?jīng)_頭表面或分離的現(xiàn)象，導致片劑表面粗糙或凹陷，對片劑外觀產(chǎn)生重大影響，可能在一定程度上不能讀取片劑標識（如徽標或產(chǎn)品代碼）。輕度粘沖難以目測，并且隨著壓片機的自動化，片劑生產(chǎn)受到嚴重影響。引起粘沖的原因有潤滑劑用量不足、粘合劑過量、粉末中水分過多，或低熔點藥物被壓片時產(chǎn)生的摩擦熱熔化。物理化學因素如組成片劑的材料的粒度或結(jié)晶度；機械因素如沖頭表面的狀況或壓力；環(huán)境因素如溫度、相對濕度也可能產(chǎn)生影響。
鑒于粘沖對藥品生產(chǎn)的潛在影響，粘沖已成為研究課題，例如已有通過評估片劑表面的粗糙程度來檢測粘沖程度；通過測定刮刀壓力來研究是否發(fā)生粘沖；研究了各種潤滑劑或助流劑的效果，已表明用外加潤滑劑可減少粘沖現(xiàn)象；考慮了處理沖頭表面，使用硬鉻鍍層、氮化鉻鍍層的沖具等進行研究。這些研究給為什么發(fā)生粘沖提供了依據(jù)，并提出如何防止粘沖。然而在長期壓片時經(jīng)常會發(fā)生粘沖，需要預測粘沖的方法以便避免粘沖。當片劑粉末粘附到?jīng)_頭表面時就會發(fā)生粘沖，因此評估需要深入了解潛在的機制。這可以通過測定剪切應力來實現(xiàn)，《日本藥典》（第16版）描述了一種剪切池法用于評估粉末流動性，目前《日本工業(yè)標準》正在研究基于不同測量原理的四種剪切試驗。
在壓片之前通過小規(guī)模測試，基于粉末性質(zhì)預測是否會發(fā)生粘沖，以避免發(fā)生粘沖，縮短時間并減小損失。本研究選用布洛芬（低熔點且易于粘附）作為模型藥物，旋轉(zhuǎn)式壓片機直接壓片，模擬與實際生產(chǎn)過程相似的條件。用粉末剪切應力值計算粘附指數(shù)（SI），對SI與壓片后粘附在沖頭表面的布洛芬的量之間的關系進行分析，以確定是否可以使用SI來預測是否會發(fā)生粘沖。
布洛芬（布洛芬25；巴斯夫，Ludwigshafen，德國）作為模型藥物；一水乳糖（Lac）(FlowLac 100; Meggle, Wasserburg, Germany)作為賦形劑；結(jié)晶纖維素(CC) (Ceolus UF-702; Asahi Kasei Chemicals, Tokyo,Japan)作為粘合劑；玉米淀粉（CS）(NihonShokuhin Kako, Tokyo, Japan)作為崩解劑；輕質(zhì)無水硅酸(LS) (Aerosil 200; Nippon Aerosil, Tokyo,Japan)作為助流劑；硬脂酸鎂(Mg-St) (Mallinckrodt, Dublin, Ireland)作為潤滑劑。
粒度分布和平均粒徑的測定
使用激光衍射式粒度分析儀(SALD-2200;Shimadzu, Kyoto, Japan)和旋風分離器注射型干式測定裝置(SALD-DS5; Shimadzu)測定各粉體的粒徑分布。階梯升高速率：10 mm/s；壓縮空氣壓力：0.5Mpa；折射率：1.60-0.10i。根據(jù)粒度分布確定中值直徑，平均粒徑和幾何標準偏差見表1。
表1 平均粒徑和幾何標準偏差
數(shù)據(jù)：平均值±S.D.(n=3)。ND*，未確定，由于LS粒徑小，其粒徑無法測定。
混合粉末
表2為試驗藥用粉末的組成。在所有制劑中，首先測量Ibu、LS、Mg-St，剩余材料的30%為CC，其余為Lac:CS=7:3。稱Ibu、Lac、CC、CS和LS，總重為300 g，在金屬碗中輕輕混合，同時將Ibu或LS的聚集體分散，將粉末加至V型混合機(DV-5;Dalton, Tokyo, Japan)中混合5 min，然后加入Mg-St，再混合5 min。
表2 藥粉組成（w/w%）
使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(VELA5; Kikusui Seisakusho, Kyoto, Japan)壓片。使用四種直徑8mm的硬質(zhì)鍍鉻拋光的平頭沖。壓片機參數(shù)：無預壓；壓力10 kN；轉(zhuǎn)盤速度10 rpm；片重250 mg，壓片時間10 min。壓片環(huán)境溫度25±2℃，相對濕度35±10%。
壓片后，將沖頭取下，用數(shù)碼相機對其表面拍照。
測定粘附在沖頭表面的布洛芬含量
用甲醇浸泡的紗布擦拭壓片后的上沖表面，真空干燥過夜。將紗布浸入1 mL甲醇中，超聲10 min，離心15 min得到溶液，使用紫外可見分光光度計測定溶液中布洛芬的量，檢測波長263.4 nm。使用沒擦過沖頭的紗布進行平行操作，測定空白溶液的吸光度。在樣品測定值中扣除空白溶液的吸光度，以校正由紗布引起的偏差。從校正曲線上確定粘附在沖頭表面的布洛芬的量。
測量實際的內(nèi)摩擦角（Φp）和壁摩擦角（Φw）
已有多種比Jenike法簡單得多的測量Φp的方法，且已經(jīng)研究出可短時間完成測定的儀器。這種儀器通過恒定體積直接剪切試驗測定剪切應力，并施加恒定垂直載荷（σ），剪切應力（τ），繪制σ-τ曲線。在Roscoe圖中的臨界狀態(tài)線得到回歸曲線，通過類似于Jenike法獲得有效率軌跡。使用剪切應力測定裝置(NS-V100; Nanoseeds, Aichi, Japan)進行恒定體積直接剪切試驗。使用直徑7 mm的圓柱形剪切槽，設定剪切面積為35 mm2，剪切平面單元間隔為0.2 mm。為了測定粉床的剪切應力，使用了較慢的操作，在剪切室下方開有接收孔（直徑7 mm）。為了測定粉末對沖頭的剪切應力，使用較慢的操作，沖頭直徑8 mm，剪切沖頭尖端，在剪切室下方填充250 mg粉末。測定時環(huán)境溫度25±2℃，相對濕度35±10%。對剪切室內(nèi)的粉末施加60 N（1.56 N/mm2）的垂直載荷，并松弛90 s后，以0.1 mm/s的速度移動，測定剪切應力。分別改變垂直載荷為120 N（3.12 N/mm2）、180 N（4.68 N/mm2），并用相同的方式測定剪切應力。應力松弛后垂直載荷（σ）與剪切應力（τ）之間的關系繪制在σ-τ坐標上，并用最小二乘法繪制回歸曲線，由該曲線和σ軸形成的角度用于測定粉床的Φp和沖頭表面的Φw測定。
定義SI評估粉末對沖頭的粘附力
粘沖的一個原因：當粉末被壓實時，粉末顆粒與沖頭表面之間的粘合力超過了片劑內(nèi)粉末顆粒的粘合力。Φp表示作用在粉床中顆粒之間的摩擦力，Φw表示粉末與沖頭之間的摩擦力。這些值越大，粉末的摩擦力和附著力就越大。SI代表粉末對沖頭表面的粘附程度，是Φw除以Φp而計算得到，見下式。SI越大表面發(fā)生粘沖的可能性越大。
結(jié)果與討論
布洛芬含量對藥物粉末附著力的影響
藥物粉末（表2a）直壓，并評價了布洛芬含量對粉末與沖頭粘附的影響。壓片壓力為10 KN，壓片10 min后上沖沖頭表面如圖1所示。不含布洛芬（Ibu 0%）的處方，壓片后沒有粉末附著在沖頭表面；當布洛芬含量為10%時，沖頭表面稍微發(fā)暗；當布洛芬含量為30%時，沖頭中心附近檢測到粘附的粉末。繼續(xù)增加布洛芬的含量將導致沖頭中心處的粉末層越來越厚。推測是由于較高的布洛芬含量在壓片過程中使得片劑內(nèi)部壓力分布不均，引起片劑中間比周邊的壓力低，使得表面中心的粉末層粘附在沖頭上。壓片時粘附在上沖表面的布洛芬平均量與制劑中布洛芬的含量呈正相關（圖2）。表明粘附在沖頭表面的粉末的量取決于片劑表面布洛芬的含量，在壓片期間接觸沖頭的布洛芬熔化或塑性形變可能引起粘沖。通常含有大量低熔點藥物的片劑容易發(fā)生塑性形變，并且具有高黏性，因此通過直接壓縮難以壓實，主要在片劑中布洛芬的含量≥30%時發(fā)生此現(xiàn)象。
圖1 不同布洛芬含量壓片10 min后上沖表面圖片（壓力為10 kN，0.5%的Mg-St）
圖2 布洛芬含量與布洛芬平均粘沖量函數(shù)
不同布洛芬含量的粉末壓片10min后上沖粘附量試驗中含0.5%的Mg-St，壓力10 kN，（平均值±S.D.，n=4)。
Φp和Φw測定剪切試驗
從粉床剪切試驗、粉末與沖頭表面的剪切試驗中得到Φp和Φw的值。圖3中有不同布洛芬含量的粉末的Φp和Φw值，隨著布洛芬含量增加，Φp值減小，并逐漸接近布洛芬的Φp值（10.6±1.1°）。處方中其他輔料改善了粉末的流動性和粉末填充剪切室的速率，導致沿剪切平面的摩擦力和粘附力增加。
與Φp不同，Φw隨著布洛芬含量增加而增大，布洛芬的Φw值為7.2±0.2°。事實上，片劑中布洛芬越多，Φw值越大，認為是因為施加垂直載荷引起布洛芬發(fā)生塑性形變而引起表面凸起或凹陷，增加了兩種材料的接觸面之間的表面積。隨著布洛芬含量增加，Φp和Φw值呈現(xiàn)相反的變化趨勢，它們的大小比較不能直接描述粉末顆粒與沖頭表面之間的粘附。
圖3 不同布洛芬含量的粉末實際內(nèi)摩擦角和壁摩擦角（平均值±S.D.，n=3）
SI作為粉末與沖頭附著力的量度
評估了藥粉剪切試驗獲得的SI與壓片期間粘附到?jīng)_頭表面的平均布洛芬的量之間的關系（圖4）。通過最小二乘法線性回歸解釋了SI與粘附到?jīng)_頭表面的平均布洛芬含量之間的相關性。當把回歸直線外推至縱坐標軸時，對應著粘沖的布洛芬為零時的截距為0.3，意味著SI≤0.3的粉末，在壓片過程中不會發(fā)生粘沖。壓片過程中發(fā)生粘沖的處方SI＞0.3，然而當布洛芬含量為0%時，未觀察到粘沖，SI為0.29。研究結(jié)果表明，從剪切試驗獲得的SI值可用于預測壓片過程中是否發(fā)生粘沖現(xiàn)象。
圖4 粉末SI與粘附在沖頭表明布洛芬的平均量之間的關系圖
數(shù)據(jù)：平均值±S.D.，粘附的布洛芬的量n=4；SI，n=9
SI作為粉末粘沖的預測因子
為了測試通過測定粉末的剪切應力以獲得SI的預測值，制備了增加Mg-St的處方以降低對沖頭的粘附性（表2b）和測量剪切應力以獲得SI值（圖5）。當Mg-St含量≥3%時，SI≤0.3。預測SI≤0.3（圖5中的虛線）時粉末不粘沖，因此當Mg-St含量約為1.5%時可以避免粘沖。將不同Mg-St含量的粉末壓片，沖頭表面狀態(tài)見圖6。當Mg-St含量≤1%時，在沖頭中心附近觀察到了一層粉末，SI>0.3。當Mg-St含量≥2%時，隨著壓片機旋轉(zhuǎn)，粉末的流動性提高，導致粉末因靜電附著在沖頭表面而不會牢固黏住。圖7顯示了壓片過程中粘附在上沖沖頭表面的布洛芬含量的平均值，該值隨著制劑中Mg-St含量增加而降低。當Mg-St含量從0.5%增加到2%（p<0.05）和3%（p<0.01）（t檢驗）時，差異具有統(tǒng)計學意義。因此，當Mg-St含量≥2%時，由于靜電作用少量布洛芬附著在上沖表面。當SI≤0.3時壓片過程中不發(fā)生粘沖。
以上結(jié)果表明，可以測定和使用藥物混合粉末的剪切應力來計算SI，無需壓片便可預測壓片過程中是否發(fā)生粘沖。SI成為預測和避免粘沖的有用工具。
圖5 加入不同比例Mg-St時的SI值（布洛芬占30%）（平均值±S.D.，n=9）
圖6 不同Mg-St含量壓片后上沖表面照片(壓力10kN，布洛芬30%)
圖7 不同Mg-St含量粉末壓片十分鐘后平均布洛芬粘附量
布洛芬30%，數(shù)據(jù)：平均值±S.D.，n=4；通過t檢驗評估加入0.5%Mg-St與≥1%Mg-St的組間差異。
結(jié)論
測定藥物粉末的剪切應力以確定粉末顆粒之間的Φp和粉末顆粒與沖頭表面之間的Φw。這兩個值用來計算粉末與沖頭表面的粘附指數(shù)SI。SI與壓片后粘附在沖頭表面的布洛芬的量有關。線性回歸曲線外推顯示當SI為0.3時，布洛芬粘附為零，表明可以通過SI來預測壓片過程中是否發(fā)生粘沖。此外，SI還可用于避免粘沖的研究，例如可以用于粉末處方調(diào)整。因此，測定剪切應力為優(yōu)化含易粘附藥物生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)的方法提供依據(jù)。未來的研究應弄清楚粉末狀況差異對SI的影響（如藥物類型和混合時間）。
來源：藥事縱橫
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