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雜質(zhì)與藥品臨床使用的安全性密切相關(guān)，如果藥品中存在的雜質(zhì)未能通過(guò)有效的方法加以檢出、控制，將給臨床安全造成直接或潛在的危害，因此，制訂合理、有效的藥品雜質(zhì)檢測(cè)方法控制藥品中的雜質(zhì)是一項(xiàng)非常重要的工作。雜質(zhì)檢測(cè)方法的建立基于方法學(xué)研究，主要包括專(zhuān)屬性試驗(yàn)、檢測(cè)限試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)等內(nèi)容，如果定量檢測(cè)雜質(zhì)還需進(jìn)行線性、回收率等試驗(yàn)，從不同的角度、層面驗(yàn)證分析方法的可行，從而保證藥品中的雜質(zhì)能夠有效地檢測(cè)。破壞性試驗(yàn)是雜質(zhì)檢測(cè)方法建立時(shí)驗(yàn)證專(zhuān)屬性、檢測(cè)靈敏度重要試驗(yàn)內(nèi)容之一。由于破壞性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)過(guò)程復(fù)雜，分析檢測(cè)技術(shù)要求高，在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)存在研究過(guò)程中不完善、不全面，因此，在此結(jié)合化學(xué)藥物創(chuàng)新藥的審評(píng)工作體會(huì)，分析如何合理開(kāi)展破壞性試驗(yàn)研究。

破壞性試驗(yàn)     

也稱(chēng)為強(qiáng)制降解試驗(yàn)（stressing test），它是在人為設(shè)定的特殊條件下，如酸、堿、氧化、高溫、光照等，引起藥物的降解，通過(guò)對(duì)降解產(chǎn)物的測(cè)定，驗(yàn)證檢測(cè)方法的可行性，分析藥物可能的降解途徑和降解機(jī)制。每項(xiàng)破壞性試驗(yàn)通常包括以下內(nèi)容：酸降解一般采用0.1mol/L－1mol/L鹽酸或硫酸；堿降解采用0.1mol/L－1mol/L的氫氧化鈉溶液；氧化降解采用合適的過(guò)氧化氫溶液。以上三種試驗(yàn)，為了加快反應(yīng)或者提高降解強(qiáng)度，必要時(shí)可以加熱或提高濃度；高溫試驗(yàn)通常溫度高于加速試驗(yàn)溫度的10℃，如50℃、60℃等，對(duì)于原料藥有時(shí)需考慮水溶液或混懸液的降解，或者考慮在不同的pH值條件下的降解；光照試驗(yàn)條件可采用4500LX。破壞性試驗(yàn)的具體條件，與具體藥物密切相關(guān)，需結(jié)合具體藥物的特點(diǎn)，選擇合適的條件，使藥物有一定量的降解，并對(duì)可能的降解途徑和降解機(jī)制進(jìn)行分析，保證實(shí)驗(yàn)的意義。

藥物經(jīng)強(qiáng)力破壞產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通常采用色譜法測(cè)定，需結(jié)合藥物和可能降解產(chǎn)物的理化性質(zhì)，選擇不同的色譜方法（HPLC、GC、TLC）或檢測(cè)器，有時(shí)可采用不同分離機(jī)理的色譜系統(tǒng)。下面以HPLC法分析降解產(chǎn)物為例，說(shuō)明在進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)和存在的問(wèn)題：

1、在選定的破壞條件下，藥物應(yīng)有一定量的降解。

雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物，但一般情況下，很少有一種化合物對(duì)每一種破壞性試驗(yàn)條件都穩(wěn)定，因此，可以通過(guò)試驗(yàn)，選擇合適的條件，如提高酸、堿、氧化的濃度或者通過(guò)加熱等，使藥物降解。

對(duì)于采用HPLC法測(cè)定降解產(chǎn)物時(shí)，以主成分計(jì)算，一般降解10％左右。應(yīng)采用有效的方法對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)，關(guān)注測(cè)定的回收量，通常應(yīng)達(dá)到90％左右，證明檢測(cè)方法的有效性。

對(duì)于破壞性試驗(yàn)時(shí)降解量較大的降解產(chǎn)物，建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù)，參考ICH對(duì)新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定（每日服用最大劑量不超過(guò)2克時(shí)，鑒定閾值為0.10％；每日服用最大劑量超過(guò)2克時(shí)，鑒定閾值為0.05％。），必要時(shí)進(jìn)行定性分析，并作為已知雜質(zhì)，根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，采用已知雜質(zhì)對(duì)照，確定合理的限度，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不能采用已知雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)照時(shí)，可通過(guò)測(cè)定降解產(chǎn)物、主成分在測(cè)定波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)，分析兩者的差異。若兩者吸收系數(shù)相差較大時(shí)，建議采用響應(yīng)因子校正后進(jìn)行有效控制；如果兩者吸收系數(shù)相差較小，建議采用自身對(duì)照法或峰面積歸一化法進(jìn)行有效控制。

藥物進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)通常降解為小分子物質(zhì)，但也有發(fā)生聚合，形成聚合物，如β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，在高溫或高濕時(shí)有可能產(chǎn)生聚合物，故應(yīng)采取有效方法進(jìn)行檢測(cè)。

在這方面存在的主要問(wèn)題是：（1）主藥完全降解，無(wú)法對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行有效檢測(cè)；（2）由于選擇的降解條件強(qiáng)度不夠，使藥物未能降解，而誤認(rèn)為藥物穩(wěn)定；（3）不能選擇合適測(cè)定方法，測(cè)定降解產(chǎn)物，使主成分降解后測(cè)定的回收量偏低；（4）未考慮破壞性試驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的聚合物；（5）選擇的色譜流動(dòng)相不合適，在圖譜中有干擾峰。

2、分離度與峰純度分析

破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的個(gè)數(shù)比較多，采用HPLC法測(cè)定時(shí)，需考慮主成分與降解產(chǎn)物之間、降解產(chǎn)物相互之間的分離度，保證降解產(chǎn)物峰與主峰、降解產(chǎn)物峰之間有良好的分離度。另外，對(duì)于原料藥，分離度符合要求也應(yīng)考慮到主藥與起始原料、各合成中間體是否有良好的分離度；對(duì)于制劑，應(yīng)注意輔料、輔料降解產(chǎn)物的干擾。色譜條件的確定通常以最難分離的兩個(gè)降解產(chǎn)物或降解產(chǎn)物與主成分之間的分離度符合要求作為依據(jù)之一。鑒于降解產(chǎn)物檢測(cè)時(shí)對(duì)分離度要求高，故推薦色譜分析時(shí)采用梯度洗脫，以有效分離降解產(chǎn)物。

與分離度密切相關(guān)的是峰純度分析。檢測(cè)峰純度通常采用二級(jí)管陣列檢測(cè)器或者液質(zhì)連用技術(shù)分析測(cè)定各色譜峰的純度，說(shuō)明在主峰中、各降解產(chǎn)物峰中有沒(méi)有包含其它峰。簡(jiǎn)單地通過(guò)觀察峰形判斷峰的純度沒(méi)有說(shuō)服力。對(duì)于創(chuàng)新藥物的破壞性試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，峰純度分析非常重要，一是可以了解降解產(chǎn)物的特性；二是可以有效地檢出和控制雜質(zhì)。存在的主要問(wèn)題是：（1）主峰上出現(xiàn)明顯的降解產(chǎn)物峰，測(cè)定方法不可行；（2）未對(duì)峰純度進(jìn)行有效分析，這是一種常見(jiàn)現(xiàn)象，在此情況下無(wú)法判斷主峰中是否包含著降解產(chǎn)物峰；（3）對(duì)于制劑，未考慮輔料降解對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。

3、檢測(cè)靈敏度的考慮

對(duì)破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，通?？紤]采取改變測(cè)定波長(zhǎng)，來(lái)分析和檢測(cè)降解產(chǎn)物峰個(gè)數(shù)和含量，確定合理的檢測(cè)條件和方法。這也是測(cè)定波長(zhǎng)確定的重要依據(jù)之一。必要時(shí)可采用不同機(jī)理的色譜系統(tǒng)檢測(cè)降解產(chǎn)物。原則上講，所選擇的雜質(zhì)檢測(cè)方法應(yīng)能測(cè)定破壞性試驗(yàn)中藥物的每個(gè)降解產(chǎn)物（而且也考慮到起始原料、每個(gè)合成中間體的檢出），從而達(dá)到對(duì)降解產(chǎn)物的控制，同時(shí)只有這樣，才能保證有合適的回收量。目前在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)存在的主要問(wèn)題是僅提供主成分的檢測(cè)限，以主成分的檢測(cè)限作為測(cè)定波長(zhǎng)確定的依據(jù)，而忽視對(duì)部分降解產(chǎn)物（包括起始原料和中間體）的檢出，最終體現(xiàn)在降解的回收量達(dá)不到一定的要求，僅有藥物降解，沒(méi)有降解產(chǎn)物檢出。

充分認(rèn)識(shí)破壞性試驗(yàn)在雜質(zhì)檢測(cè)方法建立中的重要意義，建立科學(xué)合理的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)于保證臨床用藥安全起著重要作用。以上為個(gè)人觀點(diǎn)，僅供參考。