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作為模擬原理和執(zhí)行記錄，文件是工藝模擬的一個重要組成部分。其次，該記錄可以作為無菌失敗調(diào)查的一個支持性文件，也可以作為監(jiān)管機構(gòu)對于模擬合理性審核的文件。因此工藝模擬研究應(yīng)該有很好的文件記錄。

 

文件為模擬研究的執(zhí)行提供了說明，標準，歷史數(shù)據(jù)，研究結(jié)果和研究證明。文件應(yīng)該包括由質(zhì)量部門審核和批準的工藝流程、方案偏差調(diào)查、最終報告和陽性品調(diào)查。

 

一個全面的無菌工藝模擬方針和流程體現(xiàn)了對工藝模擬研究計劃、管理和記錄的要求。包括合理的容器和灌裝線的裝配的最差條件，干預措施和工藝處理步驟的列入，和再評估頻率。一個主計劃也要編制從而體現(xiàn)APS研究管理的要求和原則，APS研究針對于對特定產(chǎn)品、設(shè)施或者生產(chǎn)線。

 

工藝定義

 

所有生產(chǎn)設(shè)備和容器滅菌之后的生產(chǎn)步驟以及對產(chǎn)品無菌保證產(chǎn)生不利影響的生產(chǎn)步驟來確定工藝模擬。在某些情況下，該工藝模擬有可能還包括容器密封后，對生產(chǎn)容器完整性產(chǎn)生不利影響的工藝步驟（例如：泄漏檢測、自動檢測等）。工藝可能包括（但不限于）藥品滅菌，滅菌藥品的轉(zhuǎn)移和保存，滅菌容器的轉(zhuǎn)移和處理，凍干產(chǎn)品的進料和出料，產(chǎn)品的灌裝到密封壓蓋，還有隨后會影響產(chǎn)品無菌保證的任何檢測和處理步驟。

 

方案和流程準備

 

在工藝研究開始執(zhí)行前，一個正式的方案或流程應(yīng)該編寫完成、批準和發(fā)行。對于文件的可追溯性應(yīng)該得到確認，在工藝研究開始執(zhí)行之前文件也應(yīng)得到質(zhì)量部門人員的批準。其他相關(guān)人員的審核和批準可由公司行自行確定。該文件應(yīng)該包括但不限于以下信息：

 

執(zhí)行團隊的責任，微生物檢測和研究的批準

在正常操作的合理模擬過程中，選擇“最差條件”

模擬工藝的確認

房間或使用房間的確認

使用設(shè)備和灌裝線的確認，在多種配置有效的情況下，也包括管路配置說明的確認。

使用容器的型號

灌裝線速度

灌裝最小量

堵塞和干擾的次數(shù)和類型

識別灌裝后不培養(yǎng)的樣品，并說明理由

所使用的培養(yǎng)基

灌入容器內(nèi)的培養(yǎng)基的量

培養(yǎng)時間、溫度和灌裝裝置的工期

可以進行的環(huán)境監(jiān)測

可使用的批記錄復印件

責任要求

所有活動的可接受標準

最終報告中文件的描述要求

無菌工藝模擬的持續(xù)時間

正常生產(chǎn)灌裝模擬的持續(xù)時間

引起模擬失敗情況的說明和最終決策

由于模擬工藝的不同類型，其它因素也必須被考慮。在工藝模擬研究執(zhí)行之前，方案

該要求關(guān)鍵

的支持性系統(tǒng)的得到確認和工藝驗證應(yīng)該成功完成和批準。

 

工藝模擬研究執(zhí)行記錄

 

方案應(yīng)該根據(jù)批記錄的說明進行執(zhí)行。批記錄對于如何進行工藝模擬給出了詳細的說明。應(yīng)該按照正常的生產(chǎn)批記錄的形式進行編制，也應(yīng)該包括例行數(shù)據(jù)和結(jié)束條件。適用于工藝模擬所有的信息都應(yīng)該加入批記錄及模擬批記錄中，例如所使用設(shè)備部件的清潔和滅菌記錄，容器的放行標簽等等。所有的干預，無論是本身的（工藝內(nèi)部部件）還是認為的（需要操作維護），堵塞應(yīng)從干擾類型、干擾發(fā)生時間、干擾和阻塞過程中的無菌操作工，和灌裝完成的箱子或盤子數(shù)量這些方面來記錄到批記錄中。執(zhí)行完成后的批記錄應(yīng)該包括與工藝研究的性能和完整性相關(guān)的信息。該記錄包括但不限于：

 

參與模擬人員的姓名

灌裝數(shù)量

培養(yǎng)數(shù)量

灌裝完成后培養(yǎng)時間、溫度和持續(xù)培養(yǎng)時間

陽性對照品的數(shù)量及存有陽性對照品的箱子或盤子數(shù)量。

預培養(yǎng)過程中剔除一些產(chǎn)品原因（例如：容器損壞、密封有瑕疵）

培養(yǎng)基的促生長（培養(yǎng)后）

灌裝數(shù)量說明

培養(yǎng)基滅菌

過濾器完整性測試和確認

環(huán)境和人員檢測結(jié)果

灌裝間內(nèi)對研究結(jié)果產(chǎn)生影響的常規(guī)和非常規(guī)記錄

對于方案的不符合行或者偏差的描述及糾偏措施

完成后的批記錄應(yīng)該批準、簽字和日期

 

最終報告

 

最終報告是對批記錄數(shù)據(jù)和環(huán)境控制記錄的一個評估?；谶@個信息，可以對無菌工藝模擬作為生

產(chǎn)工藝模擬是否適合從而給出一個結(jié)論。

最終報告應(yīng)該明確研究的結(jié)果是否符合可接受標準，方案執(zhí)行中不符合項或偏差，研究結(jié)論（該研究是否成功）和進一步的采取措施也要進行描述。

任何培養(yǎng)基陽性結(jié)果都應(yīng)該進行調(diào)查，無論模擬結(jié)果是否符合可接受標準，如果可能的話都應(yīng)該確定出最根本原因。該調(diào)查和原因應(yīng)該被記錄。在所有的工藝模擬研究中或者灌裝線中，任何“廢棄”已灌裝的培養(yǎng)基的行為都應(yīng)該在報告中明確。

最終報告和完成的文件應(yīng)該得到質(zhì)量部門人員的批準。方案、批記錄、最終報告、調(diào)查和任何支持性文件應(yīng)該符合公司政策和法規(guī)要求。

 

工藝模擬觀察

 

觀察所有的工藝模擬以確保所有計劃的活動有序的執(zhí)行，也可以通過一個適當?shù)奶魬?zhàn)來體現(xiàn)工藝能力。 觀察也可以用于討論無菌管理和技術(shù)培訓。

觀察從工藝模擬開始就介入，包括設(shè)備安裝，一直到工藝模擬完成。由有知識、有能力的人員完成模擬監(jiān)視進而評估操作人員是否使用適當?shù)臒o菌管理也是為了保證無菌能夠順利的進行，從而對無菌控制進行真實的評估。

工藝模擬觀察應(yīng)該記錄或者攝像記錄。攝像記錄有很多優(yōu)點，可以對工藝模擬活動進行詳細的審核從而協(xié)助培訓或失敗的調(diào)查。