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本文以有關(guān)物質(zhì)為例，以問答的形式引發(fā)讀者思考，討論雜質(zhì)方法精密度與耐用性驗(yàn)證是否需要加標(biāo)的問題。

首先澄清一下概念，加標(biāo)的意思是在供試品中加入適量的雜質(zhì)對照品，一般是為了使雜質(zhì)含量在方法規(guī)定的限度附近。

問答環(huán)節(jié)

（1）有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證是否需要研究未知雜質(zhì)與總雜？

答：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的規(guī)定一般都有未知雜質(zhì)與總雜的相關(guān)要求，即實(shí)際檢測過程中需要報(bào)告未知雜質(zhì)與總雜的檢測結(jié)果，當(dāng)然需要在方法驗(yàn)證中研究未知雜質(zhì)與總雜，應(yīng)當(dāng)研究未知雜質(zhì)與總雜的精密度與耐用性情況。

（2）加標(biāo)后怎么做未知雜質(zhì)與總雜的研究？

答：加入的雜質(zhì)對照品會引入很多的未知雜質(zhì)，甚至可能不是供試品中實(shí)際存在的未知雜質(zhì)。加標(biāo)樣品的未知雜質(zhì)數(shù)量多，且很可能不是實(shí)際可能的未知雜質(zhì)，也就是說驗(yàn)證難度大意義小。

（3）是否需要在精密度與耐用性驗(yàn)證中研究雜質(zhì)峰個數(shù)？加標(biāo)后還可以進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證嗎？

答：需要，因?yàn)榇嬖陔s質(zhì)個數(shù)不一致的風(fēng)險，如同一供試品在不同儀器不同人員或者連續(xù)檢測等情況下雜質(zhì)峰個數(shù)不一致。為確認(rèn)方法不存在該風(fēng)險，應(yīng)該研究雜質(zhì)個數(shù)的精密度和耐用性。即在精密度與耐用性驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)證明檢出的雜質(zhì)峰個數(shù)沒有變化。簡單來說，不能一個樣品測兩次，一次檢出2個雜質(zhì)，一次檢出5個雜質(zhì)，這明顯不合理。方法驗(yàn)證中需要說明方法檢出雜質(zhì)個數(shù)的一致性。

加標(biāo)后引入了很多雜質(zhì)對照品中的雜質(zhì)，雜質(zhì)峰個數(shù)難以統(tǒng)計(jì)，且不能代表真實(shí)的供試品中的雜質(zhì)個數(shù)。

（4）如果供試品中已知雜質(zhì)都是未檢出，已知雜質(zhì)的精密度怎么驗(yàn)證？

答：在回收率實(shí)驗(yàn)中為什么統(tǒng)計(jì)RSD，至少3個濃度各3個樣品總計(jì)9個數(shù)據(jù)？就是為了說明供試品中如果存在已知雜質(zhì)的檢出結(jié)果的重復(fù)性。所以在精密度驗(yàn)證環(huán)節(jié)無需再次加標(biāo)驗(yàn)證。

（5）為什么審評老師要求用中試以上規(guī)模的批次樣品做方法驗(yàn)證？

答：中試以上規(guī)模批次的樣品質(zhì)量一般來說應(yīng)該和大生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)，在有關(guān)物質(zhì)領(lǐng)域雜質(zhì)譜也應(yīng)當(dāng)是一致的。也就是說即使中試產(chǎn)品中已知雜質(zhì)未檢出或量非常少，用它驗(yàn)證的數(shù)據(jù)也可以用來預(yù)估大生產(chǎn)實(shí)際檢測的情況。

方法學(xué)研究的目的最終是為了實(shí)際大生產(chǎn)服務(wù)，不是為了方法研究本身，所以不要糾結(jié)于中試樣品中已知雜質(zhì)未檢出精密度驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否可信等等。比如說某個已知雜質(zhì)中試產(chǎn)品中6份樣品都是未檢出，精密度結(jié)果良好。大生產(chǎn)的樣品該已知雜質(zhì)的含量一般也應(yīng)該是未檢出，那么在實(shí)際QC工作中的檢測結(jié)果也是可以重現(xiàn)的?；蛘呒词故菣z出，也非常小，不影響對產(chǎn)品結(jié)果的判斷，幾乎不可能存在中試產(chǎn)品未檢出而大生產(chǎn)期間該雜質(zhì)超標(biāo)的情況。題外話，我不能說這種可能性完全不存在，但不要拿這種低風(fēng)險的事情來較真，我們研發(fā)要講風(fēng)險評估，不是要萬無一失，這世上沒有絕對的事情。凡事都拿小概率低風(fēng)險說事，那什么問題也解決不了。

耐用性驗(yàn)證同上文的理念，中試樣品足以驗(yàn)證；加標(biāo)樣品可以用來驗(yàn)證分離度，不必用來評價檢測結(jié)果。

總結(jié)

方法是一個系統(tǒng)，包括了很多的環(huán)節(jié)，不能只聚焦于某個環(huán)節(jié)而忽略其他。以有關(guān)物質(zhì)為例，系統(tǒng)適用性、已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、總雜、雜質(zhì)峰個數(shù)都是在實(shí)際檢測工作中需要關(guān)注的內(nèi)容，那么我們在驗(yàn)證方法的適用性時就不能只關(guān)注已知雜質(zhì)，加標(biāo)驗(yàn)證精密度和耐用性只能驗(yàn)證已知雜質(zhì)的檢測結(jié)果，其他環(huán)節(jié)無法判斷。這樣就會存在一種風(fēng)險，比如實(shí)際檢測工作中雜質(zhì)峰個數(shù)隨著色譜條件的微小變動而變動，但是驗(yàn)證中卻沒有發(fā)現(xiàn)，而方法驗(yàn)證的結(jié)果是符合要求。

撰寫此文也是發(fā)現(xiàn)自從中國藥典2015年版相關(guān)指導(dǎo)原則問世后，目前越來越多的人在用加標(biāo)樣品驗(yàn)證雜質(zhì)檢測的精密度和耐用性，因?yàn)椴患訕?biāo)就不能滿足藥典的要求，但是我仍然覺得我們應(yīng)當(dāng)更加堅(jiān)持真理，當(dāng)然我的觀點(diǎn)不能說是真理，我只是力圖在邏輯上具有嚴(yán)謹(jǐn)性。