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藥物的研發(fā)始終包括化合物和制劑兩個(gè)方面，但長(zhǎng)期以來(lái)，新分子實(shí)體的開(kāi)發(fā)一直是藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。但隨著創(chuàng)新藥（新分子實(shí)體）開(kāi)發(fā)的難度越來(lái)越大，越來(lái)越多的制藥公司謀求在新劑型的開(kāi)發(fā)上的獲得突破。為了認(rèn)清制劑的發(fā)展方向，從宏觀層面追尋上市藥物的制劑發(fā)展歷程和現(xiàn)狀無(wú)疑是重要的途徑。有研究者對(duì)FDA批準(zhǔn)的所有上市藥物（截止2017年）的劑型進(jìn)行了全景分析。筆者特對(duì)其進(jìn)行翻譯，以饗讀者。

 

1. 前言

 

對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)而言，最為關(guān)鍵的兩個(gè)方面為新分子實(shí)體的研發(fā)和新劑型的開(kāi)發(fā)。近年來(lái)，新分子實(shí)體的產(chǎn)出率持續(xù)低迷，與研發(fā)支出存在明顯的差距。雖然新分子實(shí)體的開(kāi)發(fā)成本以每年13.4％的平均速度顯著增長(zhǎng)，但新分子實(shí)體在臨床試驗(yàn)中的成功率卻僅為10％左右。在2017年，只有46個(gè)新分子實(shí)體被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。新分子實(shí)體開(kāi)發(fā)的現(xiàn)實(shí)，讓許多制藥公司更加專注于藥物傳遞系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)。新劑型的開(kāi)發(fā)費(fèi)用遠(yuǎn)低于新分子實(shí)體的開(kāi)發(fā)。另一方面，目前臨床上很多藥物，由于溶解性，穩(wěn)定性和靶向性等問(wèn)題，還遠(yuǎn)未達(dá)到最佳治療效果?；诖祟愃幬铮_(kāi)發(fā)新劑型及給藥系統(tǒng)可以提高藥物治療效果，降低毒副作用并改善患者依從性。此外，新型藥物傳遞系統(tǒng)可以大大延長(zhǎng)新分子實(shí)體的生命周期。

 

過(guò)去60年，制藥業(yè)經(jīng)歷了巨大變革。在制劑方面，以藥物傳遞系統(tǒng)為代表的新劑型表現(xiàn)最為突出。表1列出了藥物傳遞系統(tǒng)發(fā)展歷程中的里程碑事件。第一代（1950-1980年）藥物輸送系統(tǒng)（例如，口服緩釋制劑、吸入劑和透皮貼劑）從研究到上市的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化效率高。早在1952年，Spansule®首次實(shí)現(xiàn)了12小時(shí)的持續(xù)釋放。四年后，加壓定量吸入制劑（MDI）產(chǎn)品的上市標(biāo)志著吸入劑開(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)。1979年，透皮貼劑Scop®獲得批準(zhǔn)。第二代藥物傳遞系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)目標(biāo)主要集中在納米藥物和智能給藥系統(tǒng)上。盡管第二代（1980-2010）藥物傳遞系統(tǒng)（例如，脂質(zhì)體，納米顆粒，微球和基因傳遞）的開(kāi)發(fā)獲得極大關(guān)注，但是到目前為止，上市產(chǎn)品非常有限。脂質(zhì)體Doxil®于1995年獲批，是第一個(gè)納米藥物。Abraxane®在2005年上市，也是第一種基于納米技術(shù)的給藥系統(tǒng)產(chǎn)品。這些藥物傳遞系統(tǒng)在商業(yè)上取得了較大的成功，也吸引著眾多追隨者。

1984年，F(xiàn)DA頒布的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期限恢復(fù)法》標(biāo)志著創(chuàng)新藥和仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)開(kāi)始。隨后便建立仿制藥的申請(qǐng)流程，仿制藥產(chǎn)品只需要證明其與原研藥物具有生物等效性便可以上市。自此，仿制藥市場(chǎng)增長(zhǎng)趨勢(shì)顯著，而創(chuàng)新藥的研發(fā)也由于高收益得以持續(xù)。自1990年代以來(lái)，新藥專利保護(hù)期限和仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)之間已達(dá)到平衡。

 

到目前為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了34,673種藥物產(chǎn)品，包括114種給藥途徑和169種劑型。毫無(wú)疑問(wèn)，對(duì)這些獲批藥物進(jìn)行深入分析將大大促進(jìn)我們對(duì)藥物傳遞系統(tǒng)和劑型的理解。本項(xiàng)研究的目的正是為FDA批準(zhǔn)的藥品展示全景分析圖。首先，對(duì)給藥途徑和劑型的整體情況進(jìn)行了分析。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析了幾種先進(jìn)的藥物輸送系統(tǒng)，包括口服控釋制劑，吸入輸送系統(tǒng)，透皮貼劑和復(fù)雜注射劑。最后，探討了藥劑學(xué)的未來(lái)和發(fā)展前景。

 

2. 數(shù)據(jù)收集與分析

 

藥品數(shù)據(jù)摘自第38版FDA橙皮書和@Drug數(shù)據(jù)庫(kù)。該研究包括了所有被FDA批準(zhǔn)的單一藥物產(chǎn)品。在本分析中，“單個(gè)”表示藥品具有不同的批準(zhǔn)號(hào)（如圖1所示）。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)摘自《科學(xué)引文索引》（SCI-E）數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為在1980年1月1日至2017年12月31日，通過(guò)關(guān)鍵字搜索策略獲取相關(guān)信息。所有臨床數(shù)據(jù)均來(lái)自世界上最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（https://clinicaltrials.gov/）。

 

本研究的目的在于研究現(xiàn)有藥物的分布情況，因此只將上市藥物品種納入了數(shù)據(jù)檢索范圍。首先對(duì)制劑進(jìn)行了宏觀分類。給藥途徑分為口服、注射、吸入、黏膜、透皮和其他。然后對(duì)每個(gè)給藥途徑下的劑型分布進(jìn)行了分析（如果一個(gè)藥物包含不同的劑型，則分別計(jì)入）。

 

基于宏觀分析結(jié)果，進(jìn)一步探討了先進(jìn)藥物傳遞系統(tǒng)的研發(fā)歷程。主要對(duì)口服緩釋制劑、吸入劑、透皮貼劑和復(fù)雜注射劑，研究投入/上市產(chǎn)出的轉(zhuǎn)化率和給藥系統(tǒng)的特征進(jìn)行了探討。

 

3.藥品概述

 

3.1 每年上市和退市藥物概況     

圖1.（a）FDA每年批準(zhǔn)的藥品數(shù)量；（b）每年上市和退市的創(chuàng)新藥數(shù)量；（b）每年上市和退市的仿制藥數(shù)量。（藍(lán)色代表市售藥品，灰色代表停產(chǎn)的藥品）

 

截至2017年，F(xiàn)DA總共批準(zhǔn)了34,673種藥品。圖1（a）展示了1981年至2017年每年藥品批準(zhǔn)的數(shù)量。在此期間，每年新藥的批準(zhǔn)量（包括新分子實(shí)體，活性成分，劑型，組合，制劑和適應(yīng)癥）相對(duì)穩(wěn)定。新藥批準(zhǔn)量在1996年出現(xiàn)了一個(gè)小高峰，這可能與1992年發(fā)布的處方藥使用者付費(fèi)法案導(dǎo)致申請(qǐng)積壓有關(guān)。此外，圖2（a）也可以看到生物藥的批準(zhǔn)情況。自從1982年FDA批準(zhǔn)了第一種生物藥（HumulinR®）以來(lái)，生物藥的獲批數(shù)量呈現(xiàn)顯著的增長(zhǎng)趨勢(shì)。在2017年，獲批新生物藥實(shí)體幾乎占到了整個(gè)獲批的新分子實(shí)體中的四分之一。這些獲批的生物藥，滿足了大量未滿足的臨床需求。基因和細(xì)胞療法引起了廣泛的關(guān)注。例如，第一個(gè)基因療法Kymriah®已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)。

 

總體上看，仿制藥批準(zhǔn)數(shù)量呈現(xiàn)顯著的增長(zhǎng)趨勢(shì)。自1982年開(kāi)始，曲線維持在較高水平并呈上升趨勢(shì)。1988年，《哈奇·韋克斯曼修正案》頒布后，曲線達(dá)到了頂峰。從1988年到1990年，仿制藥的批準(zhǔn)數(shù)量急劇下降。1990年代以后，批準(zhǔn)的藥品數(shù)量恢復(fù)到穩(wěn)定水平。2014年之后，仿制藥獲批數(shù)量又開(kāi)始顯著增長(zhǎng)，這可能與創(chuàng)新藥研發(fā)和成本控制的難度不斷提高有關(guān)。此外，生物藥的專利到期也為所謂的生物類似物打開(kāi)了大門。例如，第一個(gè)生物類似物（Zarxio®）在2015年被FDA批準(zhǔn)。由于幾個(gè)重磅的生物藥的專利到期，生物類似物市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)。截至2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了10種生物類似物。此外，F(xiàn)DA在2018年7月28日發(fā)布了《生物仿制藥行動(dòng)計(jì)劃》，以促進(jìn)生物類似物的高效開(kāi)發(fā)。

 

圖2（b）和（c）分別展示了每年上市和退市的創(chuàng)新藥和仿制藥。顯然，新藥的生命周期要比仿制藥更長(zhǎng)，早期的仿制藥也更可能退市。退市的原因也多種多樣，包括安全性問(wèn)題、副作用、有效性問(wèn)題、生產(chǎn)問(wèn)題，監(jiān)管變化或財(cái)務(wù)原因等。

 

3.2 給藥途徑分布情況

圖2.（a）FDA批準(zhǔn)的藥物的給藥途徑的總體分布；（b）給藥途徑的比例內(nèi)圈代表藥品；外圈代表仿制藥

 

圖2展示已上市藥物的給藥途徑分布。其中，口服給藥途徑（62.02％）占比最大，然后是注射（22.43％），皮膚（8.70％），粘膜（5.22％），吸入（1.21％）和其他（0.42％）（圖3a）?？诜o藥仍然是最有吸引力的給藥途徑，由于其患者的依從性高且易于給藥。與創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)相比，仿制藥的開(kāi)發(fā)更傾向于選擇傳統(tǒng)給藥途徑下的藥物。例如，口服仿制藥占所有仿制藥的比例已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)60％（圖3b）。

 

仿制藥與創(chuàng)新藥的比率可以用于評(píng)估技術(shù)壁壘和市場(chǎng)容量的大小。一般來(lái)說(shuō)，技術(shù)壁壘越低，市場(chǎng)容量越大，仿制藥與新藥的比例就越高。表2顯示了不同給藥途徑的仿制藥和新藥比率值（口服：4.69>注射：2.30>皮膚：2.03>粘膜：1.61>吸入：0.97）。最高比例的口服給藥系統(tǒng)意味著技術(shù)壁壘最低。因此，在專利到期后，仿制藥上市，相應(yīng)的創(chuàng)新藥更容易在市場(chǎng)上陷入困境而苦苦掙扎。相反，低比率值的吸入給藥系統(tǒng)顯示出較高的技術(shù)障礙，因此新的吸入藥品可能享有更長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期。

3.3 劑型分布情況

圖4.不同給藥途徑藥物的劑型分布圖（橙色代表仿制藥數(shù)量，藍(lán)色代表新藥的數(shù)量）

圖4展示了各個(gè)給藥途徑下藥物的劑型分布。從總體上看，口服藥物的劑型選擇和設(shè)計(jì)最為靈活。吸入制劑的劑型選擇卻很局限，其往往涉及到復(fù)雜的處方和給藥裝置。創(chuàng)新藥的劑型比仿制藥劑型更加多樣化。仿制藥主要集中在常規(guī)劑型上，而創(chuàng)新藥卻更有可能采用新的劑型進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

 

口服制劑：由于給藥便利性和較高的患者依從性，口服給藥已成為給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的首選。藥物口服后，必須首先從制劑中釋放藥物，將其溶解在胃腸液中并通過(guò)胃腸膜吸收。與其他給藥途徑相比，口服給藥在制劑劑型設(shè)計(jì)方面顯示出更大的靈活性，幾乎包括從溶液、懸浮液、乳液、粉劑、顆粒劑、膠囊劑到片劑等的所有劑型。仿制藥數(shù)量與創(chuàng)新藥數(shù)量的高比例也表明口服制劑已發(fā)展到成熟階段。幾乎所有口服藥物都有大量的仿制藥。例如，口服緩釋制劑的仿制藥數(shù)量幾乎是創(chuàng)新藥的四倍。但是，有幾種新的劑型卻沒(méi)有沒(méi)有仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，例如，供吞咽困難病人服用的口服液體RavictiTM，口服可溶性膜Zuplenz®和泡騰片BinostoTM。這可能是由于制劑專利緣故。這表明制劑專利也是延長(zhǎng)藥物生命周期的重要工具。例如，Zuplenz®是使用PharmFilm®技術(shù)開(kāi)發(fā)的恩丹西酮的特殊制劑。這項(xiàng)技術(shù)在2010年獲得了美國(guó)專利，為公司的膜產(chǎn)品及其制備方法提供了知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。因此，Zuplenz®可以享有長(zhǎng)期的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

 

注射制劑：注射劑主要包括注射液和注射用粉末，能夠使藥物直接進(jìn)入血流，快速發(fā)揮藥效，甚至靶向特定的器官和組織部位。在3.2節(jié)中的分析表明，注射給藥制劑相對(duì)容易仿制。例如，普通注射劑的數(shù)量占注射劑總數(shù)量的90%以上，其中，仿制藥的數(shù)量是這些簡(jiǎn)單創(chuàng)新藥數(shù)量的三倍以上。但是，復(fù)雜注射劑的仿制藥卻很少（例如，脂質(zhì)體，乳液，懸浮液，微球，納米粒和植入物），因?yàn)檫@些復(fù)雜的制劑具有很高的技術(shù)屏障。我們將在4.4節(jié)中對(duì)復(fù)雜制劑進(jìn)行深入分析。

 

透皮制劑：透皮給藥過(guò)程使藥物穿過(guò)皮膚屏障，產(chǎn)生局部作用或全身循環(huán)。透皮制劑適合外部使用。大多數(shù)透皮給藥藥物是常規(guī)劑型（例如，霜，溶液，軟膏和乳液），這些藥物都容易仿制。但是，目前市場(chǎng)上僅有54種透皮貼劑（28種新藥和26種仿制藥），這表明透皮貼劑具有相對(duì)較高的技術(shù)壁壘。

 

粘膜制劑：粘膜給藥途徑（例如鼻，頰，眼，陰道，直腸，舌下和子宮內(nèi)）比其他給藥途徑有很多好處，例如非侵入性給藥，能夠迅速起效和避免肝首過(guò)代謝。當(dāng)前市售的粘膜制劑主要是溶液劑、噴霧劑、片劑、軟膏劑、乳膏劑和咀嚼劑，這些劑型占到了總量的84%，這些產(chǎn)品的仿制相對(duì)容易。

 

吸入劑：吸入劑起效快、藥物作用可控?？傮w而言，與其他給藥途徑相比，吸入給藥制劑最難仿制。圖4中的數(shù)據(jù)顯示，吸入制劑的仿制藥主要集中在液態(tài)吸入制劑（溶液，懸浮液和液體）。氣霧吸入劑、干粉吸入劑和噴霧吸入劑幾乎沒(méi)有仿制藥，處方/設(shè)備組合的技術(shù)壁壘很高，因此享有一定的市場(chǎng)獨(dú)占期。

 

4. 先進(jìn)的給藥系統(tǒng)分析

 

目前，臨床許多藥物使用了第一代給藥系統(tǒng)（1950-1970），相應(yīng)的技術(shù)已經(jīng)達(dá)到了成熟階段。而第二代給藥系統(tǒng)（1980-2010）卻存在較高的技術(shù)壁壘，在臨床上應(yīng)用的產(chǎn)品較少。這些先進(jìn)的給藥系統(tǒng)（DDS）在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都得到了廣泛的研究。在過(guò)去的三十年中，關(guān)于新型給藥系統(tǒng)的文獻(xiàn)數(shù)量和臨床試驗(yàn)量急劇增加。但是，在藥品產(chǎn)出和研究投入之間卻又有明顯的差距。對(duì)于這些具有高技術(shù)壁壘的先進(jìn)制藥技術(shù)，分析其臨床成功率和轉(zhuǎn)化效率是必要的。為此，本文收集了幾種具有較高技術(shù)壁壘且廣泛應(yīng)用的給藥系統(tǒng)的相關(guān)數(shù)據(jù)（表3），包括口服緩釋制劑、透皮貼劑、吸入劑（氣霧劑，干粉劑和噴霧劑）和復(fù)雜的注射劑（脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米顆粒和納米混懸劑）。

 

圖5. 十種先進(jìn)給藥系統(tǒng)技術(shù)的四種分類

在圖5中，根據(jù)兩個(gè)參數(shù)（全球臨床試驗(yàn)和全球文獻(xiàn)數(shù)量之間的比率以及FDA批準(zhǔn)的藥品與美國(guó)臨床試驗(yàn)的比率）將10種給藥系統(tǒng)技術(shù)分為4種類型。橫坐標(biāo)全球臨床試驗(yàn)和全球文獻(xiàn)數(shù)量之間的比率代表轉(zhuǎn)化率?？v坐標(biāo)FDA批準(zhǔn)的藥品與美國(guó)臨床試驗(yàn)的比率表示累積的臨床成功率。橫縱坐標(biāo)分別以5％和10％為界限，將這些給藥系統(tǒng)分類。全球臨床試驗(yàn)和文獻(xiàn)的比率為5％，代表了從學(xué)術(shù)研究到臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化效率的關(guān)鍵點(diǎn)，而10％的臨床成功率是過(guò)去20年新分子實(shí)體的平均臨床成功率。據(jù)這個(gè)劃分標(biāo)準(zhǔn)，可以將這些先進(jìn)的給藥系統(tǒng)分為四類。第一類是具有轉(zhuǎn)化效率和高臨床成功率的技術(shù)，包括透皮貼劑和口服緩釋制劑。第二類是具有低轉(zhuǎn)化效率和高臨床成功率的技術(shù)，很遺憾，沒(méi)有給藥系統(tǒng)技術(shù)屬于此類。第三類具有高轉(zhuǎn)化效率和低臨床成功率，包括吸入劑（氣霧劑、干粉劑和噴霧劑）和復(fù)雜的注射劑（乳液、脂質(zhì)體、納米顆粒、懸浮液和微球）。第四類具有非常低的轉(zhuǎn)化率和臨床成功率，例如納米顆粒。

圖6.（a1）上市口服緩釋藥物的劑型（片劑、膠囊劑和懸浮液）分布；（a2）口服緩釋藥物的劑型隨上市時(shí)間的演變。（b1）上市吸入劑（噴霧劑、干粉劑和氣霧劑）的劑型分布；（b2）上市吸入劑的劑型隨上市時(shí)間的演變。（c1）上市的透皮貼劑的劑型（藥物處于儲(chǔ)庫(kù)、基質(zhì)或粘合劑中）分布；（c2）透皮貼劑隨上市時(shí)間的演變。

 

4.1 口服緩釋制劑

口服緩釋制劑控制藥物以設(shè)定的速率釋放，以此維持血漿中或作用靶點(diǎn)位置的藥物濃度，進(jìn)而延長(zhǎng)治療效果。1952年，史密斯·克萊恩（Smith Kline）和弗朗西斯（French）研發(fā)出第一種口服緩釋藥物（Dexedrine®），藥物持續(xù)釋放時(shí)間為12小時(shí)。與傳統(tǒng)劑型相比，Dexedrine®具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，包括減少給藥頻率，改善患者依從性和減少副作用。Dexedrine®的在商業(yè)上的成功促進(jìn)了緩釋技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。隨后，研究者們建立了四種不同的藥物釋放機(jī)制，進(jìn)一步加速緩釋制劑的開(kāi)發(fā)。這些機(jī)制包括溶出控制、擴(kuò)散控制、滲透控制和離子交換。幾種新型的口服緩釋技術(shù)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)?；跐B透泵技術(shù)的Procardia XL®于1989獲批上市。滲透泵技術(shù)通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)境與藥物系統(tǒng)之間的滲透壓差來(lái)實(shí)現(xiàn)不同的藥物釋放行為。基于GeomatrixTM技術(shù)的Sular®于1995年上市。這種片劑由含藥層和遲滯層組成。含藥層的兩側(cè)均被遲滯層覆蓋。藥物釋放取決于含藥層和遲滯層的比例。2005年，基于AcuformTM技術(shù)的Glumetza®可以使活性成分在小腸上部被吸收，并具有持續(xù)釋放的作用。

 

截止2017年，共有192種口服緩釋制劑上市，劑型主要包括片劑、膠囊劑和混懸劑。如圖5a所示，口服緩釋片劑占據(jù)最大份額，為61％，其次是膠囊劑（34％）和混懸劑（5％）。圖6b表明口服緩釋制劑的市場(chǎng)顯示出穩(wěn)定增長(zhǎng)趨勢(shì)。4.2 吸入給藥制劑

 

肺具有樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)，擁有許多特性，例如巨大的表面積（100平方米）、豐富的毛細(xì)血管和相對(duì)較少的代謝反應(yīng)。因此，肺部給藥具有全身和局部藥物傳遞的強(qiáng)大能力。目前，市場(chǎng)上有三種吸入劑，包括定量吸入氣霧劑（MDI）、干粉吸入劑（DPI）和噴霧劑。

 

3M公司于1956年獲批了第一個(gè)吸入劑，為MDI，用于支氣管哮喘的治療。MDI由推進(jìn)劑、藥物和添加劑組成（例如，溶劑，乳化劑等）。給藥裝置通過(guò)閥門系統(tǒng)較為準(zhǔn)確地控制治療劑量。其會(huì)造成臭氧層破壞，作為推進(jìn)劑的氟利昂已經(jīng)被禁止使用。FDA在1994年批準(zhǔn)了兩種氫氟烷烴（HFA134a，HFA227）替代氟利昂。同時(shí)，干粉吸入劑Norisodrine®在1971年被開(kāi)發(fā)出來(lái)。對(duì)于干粉吸入劑，需要將藥物顆粒尺寸控制在特定尺寸。藥物和載體以膠囊，泡罩等多種劑型保存。與其他肺部給藥的劑型相比，干粉吸入劑具有一些優(yōu)勢(shì)，包括易于攜帶，更少的清潔步驟和較低的污染風(fēng)險(xiǎn)。但是，干粉吸入劑的藥物釋放和吸收在很大程度上取決于患者的吸入。

 

目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的藥物。60多種吸入產(chǎn)品已經(jīng)上市（氣霧劑，干粉劑和噴霧劑）。在這些藥物中，干粉吸入劑占55％，其次是氣霧劑和噴霧劑，分別占36％和9％。顯然，自2011年以來(lái)，氣霧劑數(shù)量呈下降趨勢(shì)，這與氯氟烴吸入器的停產(chǎn)有關(guān)。另一方面，干粉吸入劑在2012年至2017年之間迅速上升，顯示出巨大的市場(chǎng)前景。

肺部給藥在肽或蛋白質(zhì)的給藥上也具有特殊的優(yōu)勢(shì)，例如能夠快速吸收、蛋白酶的干擾較少。Exubera®（輝瑞）和Afrezza®（Mannkind），都是胰島素的吸入劑，分別在2006年和2014年獲批。但是，這兩種產(chǎn)品由于生物利用度低和患者依從性差而未能獲得商業(yè)成功。

 

4.3 透皮貼劑

 

皮膚的結(jié)構(gòu)由角質(zhì)層、表皮和真皮組成。通常，透皮貼劑中的藥物通過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，真皮中分布著血管，藥物被這些血管吸收而進(jìn)入體循環(huán)。

 

透皮貼劑主要包括三層，包括防止藥物流失的封閉背襯層，用于儲(chǔ)存藥物的含藥層（支撐層）和用于保持貼劑與皮膚接觸的黏合層。葛蘭素史克公司的TransdermScop®是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的透皮。包含的藥物為東莨菪堿，用于防止暈車和惡心嘔吐，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3天（72小時(shí)）。TransdermScop®進(jìn)入市場(chǎng)后，越來(lái)越多的活性物質(zhì)被開(kāi)發(fā)成透皮貼劑。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原理，目前的透皮貼劑可分為三種類型，包括粘合劑分散型，基質(zhì)擴(kuò)散型和儲(chǔ)庫(kù)型。

 

截至2017年，已經(jīng)上市了28種透皮貼劑。如圖6c所示，透皮貼劑中有72％的品種的藥物包含在粘合層中，而基質(zhì)藥中包含藥物的透皮貼劑占16％，儲(chǔ)庫(kù)中包含的透皮藥物的透皮貼劑僅為12％。所有上市的儲(chǔ)庫(kù)貼劑均在1999年之前獲得批準(zhǔn)，這是因?yàn)樗幬飶膬?chǔ)庫(kù)中的釋放往往不受控制。

 

4.4 復(fù)雜注射劑

 

從以上分析可以明顯看出，復(fù)雜的注射劑轉(zhuǎn)化率和臨床成功率均較低。在這一部分中，將進(jìn)一步討論四種復(fù)雜的注射制劑，包括脂質(zhì)體，乳劑，納米顆粒和懸浮液（表4）。

表4. FDA批準(zhǔn)的復(fù)雜注射劑列表（脂質(zhì)體、微球、懸浮液、納米粒和乳劑）

 

4.4.1 脂質(zhì)體注射劑

 

脂質(zhì)體是一種人工細(xì)胞膜，主要由天然或合成的磷脂（例如DLPC、DMPC、DPPC等）。藥物被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)部。隨著脂質(zhì)體逐漸降解，藥物緩慢釋放。

 

1995年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)脂質(zhì)體注射劑Doxil®，其載有鹽酸阿霉素，用于治療卵巢癌，艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤。與游離阿霉素相比，Doxil®受益于長(zhǎng)循環(huán)半衰期（45 h）和被動(dòng)靶向，進(jìn)而顯示出更為優(yōu)異的治療效果和更低的心臟毒性。

 

Doxil®在2001年的銷售高峰達(dá)到了6億美元，取得了巨大的商業(yè)成功。因此，許多制藥廠進(jìn)入了脂質(zhì)體領(lǐng)域。Ambisome®在1997年被批準(zhǔn)用于治療深部真菌感染。Depodur®（2004）和Exparel®（2011）兩種麻醉劑獲批上市。Depocyt®（1999），Marqibokit®（2012）和Onivyde®（2015）被批準(zhǔn)用于癌癥治療。FDA批準(zhǔn)的十種脂質(zhì)體藥物，包括8種脂質(zhì)體新藥和兩種仿制藥。兩種仿制藥的上市，導(dǎo)致Doxil®自身的銷量持續(xù)下降。

 

4.4.2 納米顆粒和懸浮液注射

 

納米顆粒是一種微觀顆粒，至少在某一個(gè)維度上的尺寸小于100nm。上個(gè)世紀(jì)的90年代以來(lái)，納米粒藥物傳遞系統(tǒng)引起了廣泛的關(guān)注。Abraxane®是一種結(jié)合白蛋白的紫杉醇納米粒制劑，在治療再生性乳腺癌方面取得了巨大的商業(yè)成就。相比于單純的紫杉醇注射液，紫杉醇被制成Abraxane®的制劑后，獲得了明顯治療優(yōu)勢(shì)。此外，Abraxane®不包含磷脂，可以避免脂質(zhì)體容易引起的溶血反應(yīng)。如今，共有13種懸浮液和納米粒注射劑上市。在這些產(chǎn)品中，幾種新技術(shù)藥物引起了廣泛的關(guān)注。InvegaTrinza®采用納米晶體制備，會(huì)在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)緩慢釋放。采用Atrigel技術(shù)的原位凝膠成型系統(tǒng)的Sublocade®被認(rèn)為是劃時(shí)代意義的產(chǎn)品。

 

4.4.3 微球注射劑

 

微球是直徑通常為1µm至300µm球形顆粒。開(kāi)發(fā)持續(xù)釋放的可注射微球的關(guān)鍵是如何選擇合適的生物可降解聚合物。目前的上市產(chǎn)品主要使用合成聚合物。例如，作為合成聚合物，PLGA和PLA都是可生物降解且生物相容性良好。

 

武田于1985年開(kāi)發(fā)了美國(guó)第一個(gè)上市的緩釋微球產(chǎn)品（Luprondepot®）。Lupron depot®可以持續(xù)釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑，用于晚期前列腺癌的姑息治療。目前，市場(chǎng)上有11種FDA批準(zhǔn)的緩釋微球注射劑（表4中列出）。例如，SandostatinLar® Depot 解決了肽藥物的短生物半衰期的問(wèn)題，將給藥期延長(zhǎng)至4周并改善了患者的依從性。RisperdalConsta®解決了精神病患者的藥物治療困難和藥物濫用問(wèn)題。

 

4.4.3 乳狀注射劑

 

乳液注射劑是兩種或兩種以上不混溶的油和水的膠體系統(tǒng)。乳液的穩(wěn)定性取決于油和水界面的張力。Intralipid®是FDA批準(zhǔn)的第一種注射用乳劑，獲批時(shí)間為1975年，靜脈給藥后可以作為熱量和必需脂肪酸的來(lái)源。Intralipid®是一種水包油乳液，卵磷脂作為乳化穩(wěn)定劑。乳液有多重優(yōu)勢(shì)，例如增溶、保護(hù)、被動(dòng)靶向和提高穩(wěn)定性等。

 

5.未來(lái)展望

 

藥物傳遞系統(tǒng)在藥物研發(fā)中起著越來(lái)越重要的作用。先進(jìn)的藥物傳遞系統(tǒng)不僅可以提高藥物效率，而且可以延長(zhǎng)新分子實(shí)體的生命周期。我們的研究對(duì)FDA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了定量分析，并根據(jù)兩個(gè)參數(shù)對(duì)技術(shù)障礙進(jìn)行了討論。第一代藥物傳遞系統(tǒng)在市場(chǎng)上取得了巨大的成功，而第二代藥物傳遞系統(tǒng)（脂質(zhì)體，納米藥物和微球等）在過(guò)去的三十年中，盡管發(fā)表了大量論文和并投入了大量資金，但其實(shí)成功的案例卻很少。建立藥物基礎(chǔ)研究到臨床的橋梁對(duì)于藥物科學(xué)家來(lái)說(shuō)十分重要。

 

隨著計(jì)算機(jī)和算法的發(fā)展，藥劑學(xué)出現(xiàn)了一個(gè)新的領(lǐng)域——“計(jì)算藥劑學(xué)”，該領(lǐng)域?qū)⑷斯ぶ悄?、大?shù)據(jù)和多尺度建模等應(yīng)用到給藥系統(tǒng)的處方設(shè)計(jì)中。當(dāng)前的藥物制劑開(kāi)發(fā)主要采用費(fèi)時(shí)費(fèi)錢的試錯(cuò)模式。隨著大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，藥物制劑的研發(fā)將從試錯(cuò)實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的人工智能開(kāi)發(fā)。結(jié)合人工智能算法，可以很好地建立定量模型以進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。例如，已經(jīng)使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)建立了口腔崩解片（ODT）處方的預(yù)測(cè)模型。在這項(xiàng)研究中，從Webof Science數(shù)據(jù)庫(kù)中的已發(fā)表論文中獲得了總共145種處方，并被用于建立預(yù)測(cè)模型。結(jié)果表明，這種計(jì)算模型的準(zhǔn)確性達(dá)到了80％。但是，隨著藥品的研發(fā)變得越來(lái)越困難，傳統(tǒng)的研發(fā)模式面臨著巨大的挑戰(zhàn)。因此，如何利用數(shù)據(jù)對(duì)于藥物制劑的未來(lái)發(fā)展至關(guān)重要。此外，分子建模方法也成為制劑設(shè)計(jì)的重要工具?？梢酝ㄟ^(guò)計(jì)算活性物質(zhì)與賦形劑之間的相互作用以及相關(guān)參數(shù)，以評(píng)估系統(tǒng)穩(wěn)定性和結(jié)合強(qiáng)度，從而指導(dǎo)藥物處方篩選并快速獲得最佳處方。趙等人的研究成功地將分子建模和實(shí)驗(yàn)方法結(jié)合，獲得了更好的葉黃素-環(huán)糊精多組分制劑。

 

開(kāi)發(fā)用于藥物遞送的智能材料（例如，仿生材料）也是另一個(gè)重要領(lǐng)域。例如，脂質(zhì)體模擬細(xì)胞膜用于藥物遞送、人白蛋白可用于納米顆粒制劑（例如Abraxane®）。病毒樣顆粒或細(xì)胞也是基因治療的重要載體。FDA于2017年批準(zhǔn)了首個(gè)基因療法，即Kymriah®。該療法藥物由患者自身的白細(xì)胞制成，用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）。如何設(shè)計(jì)面向臨床的新材料在藥物輸送中也起著越來(lái)越重要的作用。然而，盡管在過(guò)去30年中發(fā)表了許多有關(guān)藥物輸送材料設(shè)計(jì)的研究，但臨床應(yīng)用的案例非常少。

 

另一方面，新型的藥物/裝置組合也是藥物傳遞系統(tǒng)的明智選擇。近年來(lái)，從簡(jiǎn)單的壓舌器到微芯片技術(shù)，微器件引起了越來(lái)越多的關(guān)注。吸入器械就是一個(gè)很好的例子，它是為溶液型吸入劑的使用而開(kāi)發(fā)的。此外，3D打印技術(shù)為藥物生產(chǎn)提供了更為靈活的路徑。2015年，首次使用3D打印技術(shù)制成的藥物是口腔崩解藥Spritam®，被用于抗癲癇藥。數(shù)字健康已被用來(lái)更好地管理和跟蹤患者的健康狀況。例如，帶有可攝取事件標(biāo)記的Abilifymycite®傳感器于2017年獲得FDA批準(zhǔn)。當(dāng)患者攝入藥物后，他們的醫(yī)生可以輕松追蹤信號(hào)。

 

未來(lái)，新分子實(shí)體的研發(fā)可能會(huì)直接與先進(jìn)的給藥技術(shù)相結(jié)合，以獲得治療效果更佳的藥物制劑。