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2021年已經(jīng)到來?？梢钥隙ǖ氖?，關(guān)于新冠疫苗和療法的開發(fā)仍然將在2021年成為大家關(guān)注的焦點之一。本文主要列舉2021年醫(yī)療健康領(lǐng)域值得關(guān)注的事件。

新冠疫苗和療法的開發(fā)能否有效遏制疫情發(fā)展？

在2020年年末，多款新冠疫苗在世界上多個國家和地區(qū)獲得批準，包括國藥集團的滅活病毒疫苗；輝瑞（Pfizer）/BioNTech，以及Moderna開發(fā)的mRNA新冠疫苗；阿斯利康（AstraZeneca）/牛津大學，以及俄羅斯開發(fā)的腺病毒新冠疫苗。這些疫苗的問世，為控制新冠疫情帶來了希望。

除了這些新冠疫苗以外，研發(fā)管線中還有超過50款在研新冠疫苗已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段。其中值得關(guān)注的在研疫苗包括強生（Johnson & Johnson）集團旗下楊森（Janssen）公司開發(fā)的新冠疫苗Ad26.COV2.S和康希諾生物公司/中國工程院陳薇院士團隊聯(lián)合開發(fā)的基于Ad5腺病毒載體的重組新冠疫苗。這兩款疫苗均使用無法復制的腺病毒載體表達新冠病毒的刺突蛋白。它們的獨特之處在于旨在通過一次接種就提供有效保護能力。

這兩款在研疫苗均已經(jīng)進入3期臨床試驗。2020年年末，強生宣布3期臨床試驗ENSEMBLE已經(jīng)完成全部注冊，入組大約45000名參與者。預計臨床試驗的中期結(jié)果可能在今年1月底獲得，如果數(shù)據(jù)顯示疫苗安全有效，該公司計劃在2月份向美國FDA遞交緊急使用授權(quán)（EUA）申請，并且在全球其它地區(qū)同時遞交監(jiān)管申請。

在抗病毒療法開發(fā)方面，吉利德科學（Gilead Sciences）公司開發(fā)的瑞德西韋，以及禮來（Lilly）和再生元（Regeneron）開發(fā)的中和抗體療法都已經(jīng)獲得FDA正式批準或EUA治療COVID-19患者。不過這些療法均需要在醫(yī)院環(huán)境下通過輸液進行給藥，一定程度上限制了它們的使用范圍。

口服抗病毒藥物在治療HIV感染和丙肝病毒感染方面已經(jīng)表現(xiàn)出卓越的療效，在新的一年里，針對新冠病毒的口服抗病毒療法可能為COVID-19患者提供有力的治療選擇。在口服抗病毒療法開發(fā)方面，羅氏（Roche）和Atea Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的AT-527，和默沙東與Ridgeback Biotherapeutics聯(lián)合開發(fā)的MK-4482（EIDD-2801）值得關(guān)注。這兩款在研抗病毒療法均為口服RNA依賴性RNA聚合酶的小分子抑制劑。AT-527目前在2期臨床試驗中接受檢驗，MK-4482在2/3期臨床試驗中用于治療住院COVID-19患者。它們不但可能作為口服療法治療住院患者，還有潛力治療非住院患者，以及作為暴露后預防性治療選擇。

▲AT-527（左，圖片來源：參考資料[7]）和MK-4482（右，圖片來源：Julius Senegal, Public domain, via Wikimedia Commons）的分子結(jié)構(gòu)式

多款CAR-T療法和寡核苷酸療法有望獲批

在2021年，F(xiàn)DA有望批準3款CAR-T療法，將獲批CAR-T療法數(shù)目翻倍。其中，百時美施貴寶（BMS）靶向CD19抗原的CAR-T療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel）正在接受FDA的審評，用于治療復發(fā)/難治性（R/R）大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。此外，兩款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法有望獲批治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。其中，BMS和bluebird bio聯(lián)合開發(fā)的idecabtagene vicleucel（ide-cel）已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。楊森和傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的CAR-T療法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在去年底也已啟動滾動遞交生物制品許可申請（BLA）。

在寡核苷酸療法方面，諾華公司的RNAi療法inclisiran有望今年獲得FDA的批準上市。這款靶向表達PCSK9蛋白的mRNA的RNAi療法只需每年兩針就能有效控制患者的“壞”膽固醇水平。Sarepta Therapeutics公司的磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）casimersen已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格，用于治療特定杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。

渤健阿爾茨海默病療法能否獲得FDA批準？

渤健（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）公司聯(lián)合開發(fā)的淀粉樣蛋白（amyloid）抗體aducanumab已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格，預計在今年3月左右獲得回復。阿爾茨海默病（AD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，在2019年，全球有超過3500萬名患者。而且自2003年以來，F(xiàn)DA尚未批準任何治療AD的新藥，多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗中未能獲得顯著療效。因此，aducanumab的潛在批準不但代表著延緩廣大AD患者疾病進展的希望，還可能為“淀粉樣蛋白假說”帶來新生。

在兩項3期臨床試驗中，aducanumab的表現(xiàn)并不一致，在名為EMERGE的臨床試驗中，aducanumab達到了試驗的主要終點，然而在名為ENGAGE的臨床試驗中，aducanumab并沒有顯示出明顯的療效。渤健的科學家們對試驗數(shù)據(jù)的事后分析發(fā)現(xiàn)，在ENGAGE試驗中部分接受高劑量aducanumab治療的患者也表現(xiàn)出與EMERGE試驗中類似的療效。

FDA將權(quán)衡AD患者巨大的未滿足醫(yī)療需求，以及對aducanumab臨床試驗項目的整體評估做出最終決定。

首款KRAS抑制劑有望獲批

KRAS基因是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因，然而，由于KRAS蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，導致靶向KRAS的小分子藥物開發(fā)曾經(jīng)在40年里沒有重大突破。近年來，基礎(chǔ)科學研究發(fā)現(xiàn)在KRAS G12C突變體中，存在著一個能夠被共價抑制劑結(jié)合的異構(gòu)位點。通過與突變生成的胱氨酸結(jié)合，KRAS G12C抑制劑能夠?qū)RAS的構(gòu)象鎖死在失活狀態(tài)，從而抑制KRAS G12C突變體的活性。這一突破引發(fā)多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司開發(fā)KRAS G12C共價抑制劑。

今年，這一領(lǐng)域的研發(fā)努力有望開花結(jié)果，安進（Amgen）公司在去年年底已經(jīng)向美國FDA遞交了KRAS G12C抑制劑sotorasib的新藥申請，治療攜帶KRAS G12C基因突變的經(jīng)治非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這款創(chuàng)新療法有望在今年獲批。

▲KRAS G12C抑制劑成藥機制（圖片來源：Mirati Therapeutics官網(wǎng)）

除了安進以外，Mirati Therapeutics公司開發(fā)的KRAS G12C抑制劑adagrasib也在治療晚期NSCLC患者的臨床試驗中顯示出45%的確認客觀緩解率和96%的疾病控制率，有望在今年下半年遞交新藥申請。默沙東、羅氏、諾華、勃林格殷格翰等大型醫(yī)藥公司也在開發(fā)KRAS抑制劑單藥或組合療法。可以預見，首款KRAS抑制劑的獲批只是KRAS靶向療法蓬勃發(fā)展的開始。

醫(yī)療健康領(lǐng)域能否繼續(xù)獲得資本助力？

在2020年，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展是帶領(lǐng)全球人民走出新冠大流行的關(guān)鍵之一。醫(yī)療健康領(lǐng)域獲得的資本助力也創(chuàng)下了歷史紀錄。硅谷銀行（Silicon Valley Bank）在今年第三季度發(fā)布的投融資報告中預測，2020年全球醫(yī)療健康領(lǐng)域的投資總額可能高達525億美元，大幅度超過2019年的385億美元。

除了生物醫(yī)藥領(lǐng)域，醫(yī)療設(shè)備和診斷領(lǐng)域的投資也大幅度增加。新冠大流行帶來的一個重要影響是對健康科技（healthtech）的需求更為急迫。虛擬臨床試驗、遠程患者監(jiān)控、以及遠程醫(yī)療領(lǐng)域的投資大幅度增加。在新冠疫情尚未得到控制的2021，這些虛擬醫(yī)療和臨床開發(fā)模式有望進一步增長。

多名業(yè)界分析師表示，新冠疫情讓人們更為清晰地認識到了通過醫(yī)療創(chuàng)新改善身體健康的需求。這一需求將繼續(xù)支持資本對醫(yī)療健康領(lǐng)域的持續(xù)投入。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料：

[1] The biotech 2021 preview, from M&A to gene therapy and more. Retrieved January 4, 2021, from https://www.statnews.com/2021/01/04/the-biotech-2021-preview-from-ma-to-gene-therapy-and-more/

[2] 3 biotech trends to watch in 2021. Retrieved January 4, 2021, from https://www.statnews.com/2020/12/29/3-biotech-trends-to-watch/

[3] It was the best of all possible worlds in the worst of all times for biotech in 2020. What comes now? Retrieved January 4, 2021, from https://endpts.com/it-was-the-best-of-all-possible-worlds-in-the-worst-of-all-times-for-biotech-in-2020-what-comes-now/

[4] 10 Biopharma Stories to Look Forward to in 2021. Retrieved January 4, 2021, from https://www.biospace.com/article/10-biopharma-stories-to-look-forward-to-in-2021/

[5] Johnson & Johnson Announces Its First Phase 3 COVID-19 Vaccine Trial ENSEMBLE is Fully Enrolled. Retrieved January 4, 2021, from https://www.jnj.com/our-company/johnson-johnson-announces-its-first-phase-3-covid-19-vaccine-trial-ensemble-is-fully-enrolled

[6] Venture Monitor, Q3 2020. Retrieved January 4, 2021, from https://www.svb.com/globalassets/library/managedassets/pdfs/q3_2020_pitchbook_nvca_venture_monitor.pdf

[7] Berliba et al., (2019). Safety, Pharmacokinetics, and Antiviral Activity of AT-527, a Novel Purine Nucleotide Prodrug, in Hepatitis C Virus-Infected Subjects with or without Cirrhosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, DOI: 10.1128/AAC.01201-19