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固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透。其中可以用數(shù)學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)（藥物溶出的速率或速度）與體內(nèi)特征（血藥濃度或藥物吸收量）的關(guān)系，即藥物體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）研究。因此，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗(yàn)方法，對(duì)評(píng)價(jià)制劑批間質(zhì)量的一致性，指導(dǎo)新制劑的研發(fā)，在產(chǎn)品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所變更和生產(chǎn)工藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性等方面有積極作用。

建立體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問題。對(duì)于新藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的臨床研究樣品、關(guān)鍵生物利用度研究和/或生物等效性研究用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品研發(fā)過程中的經(jīng)驗(yàn)，確定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性研究用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一般，仿制藥的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建立了藥品的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)[2]。

溶出度方法的確立需要考慮如下幾個(gè)方面：

1、溶出方法（籃法與漿法）的選擇

非崩解型藥物一般選擇籃法；崩解型藥物，制劑中含有難以溶解、擴(kuò)散的成分或主藥或輔料為一定膠性物質(zhì)選擇漿法；懸浮的制劑選擇籃法，如輔料易堵塞網(wǎng)孔選擇漿法（使用沉降籃）。一般情況，片劑采用槳法，但若片在介質(zhì)中為漂浮狀則考慮采用轉(zhuǎn)籃法；膠囊一般采用轉(zhuǎn)籃法。而小杯法，適用于溶出介質(zhì)體積大于等于500mL時(shí)濃度過低，較靈敏的方法仍難以進(jìn)行定量測(cè)定（不能使用沉降籃，測(cè)定不能再稀釋測(cè)定）的情況。

2、溶出度介質(zhì)的選擇

主要溶出介質(zhì)有水、人工胃液、人工腸液及其他緩沖液。人體生理pH值在胃內(nèi)為1～3.5，小腸內(nèi)約為7，結(jié)腸內(nèi)約為7.5。以水為溶出介質(zhì)，pH值無法控制，在試驗(yàn)過程中易發(fā)生改變，適合非pH依賴釋藥；人工胃液指0.01～0.1mol/L鹽酸溶液，必要時(shí)可加胃蛋白酶；人工腸液，必要時(shí)可加胰蛋白酶；其他緩沖液，pH值一般不超過7.6。

新化合物制劑需考察其溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa，同時(shí)也需測(cè)定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數(shù)。還有些特殊制劑溶出介質(zhì)中需要加入有機(jī)溶劑，如低濃度表面活性劑，醇溶液（一般小于5%）。其中表面活性劑盡量避免使用，如需添加，應(yīng)通過多個(gè)試驗(yàn)來驗(yàn)證添加的種類和濃度的合理性。FDA（美國(guó)食品和藥物管理局）溶出度指導(dǎo)原則中提到“對(duì)于難溶性藥物不提倡使用有機(jī)溶劑，推薦SDS（十二烷基硫酸鈉），但必須證明表面活性劑的選擇和用量的合理性。即應(yīng)該考察表面活性劑對(duì)藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度”。

除另有規(guī)定外，溶出介質(zhì)應(yīng)新鮮配制和經(jīng)脫氣處理，并且需要調(diào)節(jié)pH值的，應(yīng)調(diào)節(jié)至規(guī)定pH值±0.05之內(nèi)。

3、溶出度介質(zhì)體積的選擇

一般情況，大杯法500～1000mL，900mL為最普通；小杯法100～250 mL。小規(guī)格品種一般不提倡將2粒（膠囊）或2片（片劑）投入1個(gè)溶出杯中來滿足測(cè)定的靈敏度需求。

4、轉(zhuǎn)速的選擇

常規(guī)漿法為50rpm（50～75rpm），籃法為100rpm（50～100rpm），小杯法為35rpm（3550rpm），相當(dāng)于正常胃腸道蠕動(dòng)狀態(tài)。低于20rpm不符合流體力學(xué)要求，而高于150rpm產(chǎn)生湍流，轉(zhuǎn)速過快也會(huì)造成與生物利用度不相關(guān)。

5、溶出度指標(biāo)制定

普通制劑在選定的條件下測(cè)定不同時(shí)間的溶出量，建立溶出曲線，從圖譜上來確定取樣時(shí)間，一般溶出曲線的拐點(diǎn)處后推10～15分鐘。如果時(shí)間太短或較長(zhǎng)，可適當(dāng)提高或降低轉(zhuǎn)速后重新測(cè)定溶出曲線，制定出合理的取樣時(shí)間和限度。

單點(diǎn)檢測(cè)，可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測(cè)，可反映制劑的溶出特征。采用兩點(diǎn)或多點(diǎn)溶出度檢測(cè)法，能更好地反映制劑的特點(diǎn)，有助于更好地進(jìn)行質(zhì)量控制。為避免多次取樣造成的誤差，取樣點(diǎn)不宜過多，通常為5～6次個(gè)點(diǎn)。小杯法可采用3～4個(gè)點(diǎn)。

6、溶出度檢測(cè)方法的建立和驗(yàn)證

溶出度檢測(cè)方法應(yīng)選擇準(zhǔn)確、可靠和簡(jiǎn)便的測(cè)定方法。紫外-可見分光光度法常作為測(cè)定法，輔料或共存成分有干擾的，也用色譜法。

應(yīng)盡可能采用法定標(biāo)準(zhǔn)。采用法定標(biāo)準(zhǔn)，原則上不需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，只需要對(duì)方法進(jìn)行確認(rèn)，除非有證據(jù)表明采用的法定方法不適用于需評(píng)價(jià)的樣品，再進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。未經(jīng)驗(yàn)證或驗(yàn)證不合理、不科學(xué)、不系統(tǒng)的方法，都必須經(jīng)過驗(yàn)證或再驗(yàn)證后方可使用，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。在一致性評(píng)價(jià)中，在處方工藝變更，或溶出介質(zhì)發(fā)生變化時(shí)，要注意檢測(cè)方法的適用性，需要對(duì)原測(cè)定方法進(jìn)行再驗(yàn)證或部分指標(biāo)驗(yàn)證，或重新建立測(cè)定方法。

方法學(xué)驗(yàn)證主要包括線性、輔料干擾和溶液穩(wěn)定性、回收試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)和精密度。第一，線性是用于考察測(cè)定溶出度濃度是否符合測(cè)定要求，如溶出和含量測(cè)定同一種方法，可參考含量測(cè)定的線性；如溶出和含量測(cè)定是不同方法時(shí)，要求溶出度測(cè)定以釋放量的10%～120%間選取大于等于5個(gè)點(diǎn)即可?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)，R大于等0.990，Y軸截距在100%響應(yīng)值的25%以內(nèi)，相應(yīng)因子RSD小于等于10%；第二，輔料干擾2%以下可忽略不計(jì)，2%～5%可考慮在溶出限度上適當(dāng)提高，超過5%以上測(cè)定方法不可取；第三，當(dāng)溶出介質(zhì)和含量測(cè)定方法中溶劑不同時(shí)，要重新考察；第四，回收試驗(yàn)中回收率范圍限度為±20%；第五，重復(fù)性試驗(yàn)和精密度可同含量測(cè)定試驗(yàn)。最后，建立的方法必須經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，方法驗(yàn)證是貫穿于方法建立過程之中。

7、溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)）

溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)）指在確定的條件下測(cè)定6片（粒）樣品的溶出曲線，6條溶出曲線進(jìn)行比較，應(yīng)基本均勻一致。通過溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)）可說明工藝的穩(wěn)定性。

8、溶出度重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）

溶出度重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）可以考察方法設(shè)定的取樣時(shí)間及限度是否合理，通過溶出曲線也可以看出藥物在何時(shí)能達(dá)到最大釋放，以及是否能達(dá)到最大釋放。建立體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問題。

此外，由于藥物性質(zhì)、制劑方面、工藝方面、溶出試驗(yàn)條件及測(cè)定方法對(duì)溶出度均有影響，所以在建立溶出度檢驗(yàn)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮這些所有影響因素。