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仿制藥(generic drug)是指具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑，仿制藥應(yīng)與原研藥品質(zhì)量和療效一致，可替代原研藥品發(fā)揮相同的臨床療效。

 

仿制藥在我國(guó)的臨床用藥中占主導(dǎo)地位，但由于歷史的原因，我國(guó)早期批準(zhǔn)的部分仿制藥與原研藥品確實(shí)存在一定的差距。

 

隨著經(jīng)濟(jì)技術(shù)的高速發(fā)展，國(guó)內(nèi)制藥工業(yè)研發(fā)和制造水平提高，監(jiān)管意識(shí)和能力增強(qiáng)，廣大人民群眾對(duì)優(yōu)質(zhì)藥品的需求日益迫切，國(guó)務(wù)院于2012年1月正式印發(fā)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，提出對(duì)已上市的化學(xué)仿制藥進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)(以下簡(jiǎn)稱“一致性評(píng)價(jià)”)。

 

根據(jù)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，包括國(guó)產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開展一致性評(píng)價(jià)。一致性評(píng)價(jià)將加速我國(guó)化藥仿制藥的技術(shù)要求與國(guó)際接軌，是提高我國(guó)仿制藥質(zhì)量的一項(xiàng)重要工作。

 

注射劑(Injection)系指藥物與適宜輔料制成的供注入機(jī)體內(nèi)的無(wú)菌制劑，主要包括注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液等。因其直接注射入血管、組織或器官，吸收快，作用迅速，特別是靜脈注射的注射劑，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮藥效，是臨床使用中風(fēng)險(xiǎn)較高的劑型，其研發(fā)和生產(chǎn)的技術(shù)要求也相應(yīng)更為嚴(yán)格。

 

本文從參比制劑選擇、處方工藝研究、質(zhì)量研究與控制、包材和穩(wěn)定性研究等方面，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則和相關(guān)政策文件，分析一致性評(píng)價(jià)要求下化藥注射劑仿制藥開發(fā)藥學(xué)要求的變化。

 

需要指出的是，本文僅就普通注射劑進(jìn)行討論，特殊注射劑(如脂質(zhì)體、膠束、微球、混懸型注射液、靜脈乳劑等)還應(yīng)結(jié)合其劑型特點(diǎn)和臨床用法用量等進(jìn)一步評(píng)價(jià)。 

 

參比制劑選擇

 

參比制劑是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿，選擇參比制劑是仿制藥研發(fā)的開始，參比制劑選擇是否正確決定仿制藥的成敗。

 

《藥品注冊(cè)管理辦法(局令第28號(hào))》定義仿制藥為國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，在此階段，原研品的地位沒(méi)有得到充分的重視，監(jiān)管機(jī)構(gòu)沒(méi)有對(duì)參比制劑進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)定。

 

2007年發(fā)布的《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中，對(duì)于不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品的情形，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑，或通過(guò)對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。

 

不少藥品研發(fā)者根據(jù)市場(chǎng)銷售情況和可獲得性等選擇了非原研品作為參比制劑，標(biāo)桿錯(cuò)誤，仿制藥與原研品質(zhì)量和療效一致性得不到有效保證。

 

現(xiàn)階段，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局重新定義了參比制劑：參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常為被仿制的對(duì)象，如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。

 

原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。

 

國(guó)際公認(rèn)的同種藥物是指在歐盟、美國(guó)、日本獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。

 

對(duì)于參比制劑的選擇也有了明確的要求：仿制藥應(yīng)首先選擇原研藥品作為參比制劑，在原研停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美國(guó)、日本或歐盟獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的藥品，如美國(guó)橙皮書標(biāo)識(shí)為RS的藥品。同時(shí)還出臺(tái)了《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑備案與推薦程序的公告》(2016年第99號(hào))，明確了參比制劑的遴選原則及備案、推薦和申報(bào)程序。

 

處方研究

 

根據(jù)《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)食藥監(jiān)注［2008］271號(hào))》，僅是處方設(shè)計(jì)明顯不合理或處方中所用輔料存在安全性隱患的，不予認(rèn)可，并未關(guān)注處方組成與參比制劑的一致性。

 

現(xiàn)階段對(duì)于注射液，要求處方組成通常應(yīng)與參比制劑相同，即輔料的種類和用量均應(yīng)與參比制劑一致，輔料用量的相同系指應(yīng)為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%～105%。但是，對(duì)于抑菌劑、緩沖劑或抗氧劑等輔料，可以允許與參比制劑不一致，但對(duì)不同之處應(yīng)充分闡述選擇的理由并證明其該差異不影響產(chǎn)品的安全性和有效性。

 

對(duì)于注射劑中使用的原輔料，也不僅僅是要符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)結(jié)合原輔料來(lái)源和制備工藝，以及注射劑處方工藝和用法用量等。對(duì)可能影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性、制備工藝過(guò)程，甚至安全性的關(guān)鍵原輔料進(jìn)行合理的內(nèi)控，應(yīng)特別關(guān)注溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查項(xiàng)目。 

 

生產(chǎn)工藝開發(fā)

 

2007年發(fā)布的《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中，對(duì)于制劑工藝與已上市產(chǎn)品完全一致的，可以免除制劑工藝研究。

 

然而即使是相同的生產(chǎn)工藝，不同的生產(chǎn)商對(duì)相同產(chǎn)品的理解和認(rèn)識(shí)可能存在差異，對(duì)生產(chǎn)管理的方式也可能不同，仍然可能存在原輔包來(lái)源和質(zhì)量、生產(chǎn)設(shè)備、過(guò)程控制策略等差異，均可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響。

 

因此，仿制藥的生產(chǎn)過(guò)程有共性但又具有個(gè)性，每一位仿制藥生產(chǎn)商均應(yīng)該結(jié)合自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，以經(jīng)評(píng)估確定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為考慮指標(biāo)，針對(duì)性地進(jìn)行全面詳細(xì)的工藝研究，比如原輔料加入順序、溶解條件、過(guò)濾過(guò)程控制參數(shù)、滅菌條件和裝載情況、灌裝量，以及生產(chǎn)過(guò)程中光線、殘氧量等的控制措施等，明確關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、過(guò)程控制措施及其確定依據(jù)，以充分證明申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。

 

對(duì)于注射液的生產(chǎn)工藝開發(fā)和生產(chǎn)，相比早期的技術(shù)要求，現(xiàn)階段特別強(qiáng)調(diào)以下幾方面。

 

無(wú)菌保障

 

注射劑為無(wú)菌制劑，其無(wú)菌保障水平直接關(guān)系患者的生命安全，是注射劑最關(guān)鍵的質(zhì)量屬性之一。

 

對(duì)于注射劑滅菌或無(wú)菌工藝的選擇仍應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行)》(國(guó)食藥監(jiān)注［2008］7號(hào))和EMA滅菌選擇決策樹的要求，且應(yīng)提供規(guī)范全面的滅菌工藝驗(yàn)證資料。

 

早期注射劑仿制藥申報(bào)資料中，僅要求提供滅菌工藝驗(yàn)證(熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn))或無(wú)菌工藝驗(yàn)證(培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)和除菌過(guò)濾器細(xì)菌截留驗(yàn)證)資料?，F(xiàn)階段申報(bào)一致性評(píng)價(jià)的注射劑還應(yīng)提供保持時(shí)間驗(yàn)證，直接接觸無(wú)菌物料和產(chǎn)品的設(shè)備、部件、容器密封系統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證，包裝密封性驗(yàn)證等資料，以充分說(shuō)明整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程以及有效期內(nèi)藥品的無(wú)菌保障符合要求。

 

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌(或除菌過(guò)濾)的間隔時(shí)間，應(yīng)建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。

 

中間產(chǎn)品保持時(shí)間的驗(yàn)證應(yīng)同時(shí)考慮生產(chǎn)條件下藥液的化學(xué)穩(wěn)定性和生物負(fù)荷。無(wú)菌藥品的容器應(yīng)能在整個(gè)藥品有效期內(nèi)有完好的密封性，防止微生物的侵入。

 

傳統(tǒng)的無(wú)菌檢測(cè)存在檢驗(yàn)數(shù)量有限、培養(yǎng)菌種有限、樣品破壞、不能復(fù)測(cè)等局限性，包裝容器密封完整性測(cè)試可作為一種替代方法，包括在穩(wěn)定性研究方案中，以證明整個(gè)效期內(nèi)藥品無(wú)菌符合要求。

 

包裝的密封完整性測(cè)試方法有物理化學(xué)測(cè)試方法(如色水法、氣泡法真空衰減法、示蹤氣檢測(cè)、高壓電檢漏測(cè)試、激光法等)和微生物測(cè)試方法(如微生物侵入法)。

 

對(duì)于完整性測(cè)試方法應(yīng)有詳細(xì)描述并明確取樣計(jì)劃，說(shuō)明方法適用性并提供驗(yàn)證資料，方法驗(yàn)證可以采用培養(yǎng)基模擬灌裝樣品進(jìn)行。如果多個(gè)產(chǎn)品采用了同樣的包裝系統(tǒng)，則可采用括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案。

 

活性炭的使用

 

熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素)也是直接關(guān)系患者生產(chǎn)安全的一項(xiàng)重要質(zhì)控指標(biāo)，特別是靜脈給藥注射劑。活性炭作為除熱原的有效手段，曾在我國(guó)注射劑的生產(chǎn)中廣泛使用，但是該工藝有明顯的缺點(diǎn)，如活性炭中的可溶性雜質(zhì)進(jìn)入藥液而無(wú)法去除，生產(chǎn)車間潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)容易被污染等，目前已普遍被制藥工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家淘汰。為了有效去除熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素)，注射劑的生產(chǎn)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)原輔料、直接接觸藥品的內(nèi)包材、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境等的控制以及人員培訓(xùn)。

 

直接接觸藥液過(guò)濾器、容器等相容性研究

 

隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，一次性系統(tǒng)已越來(lái)越普遍地在制藥領(lǐng)域中運(yùn)用。

 

一次性系統(tǒng)可避免交叉污染、減少清洗投入，甚至可實(shí)現(xiàn)靈活調(diào)整工藝快速建立生產(chǎn)線，例如注射劑中常用的過(guò)濾系統(tǒng)、硅膠軟管輸送系統(tǒng)等。在工藝開發(fā)過(guò)程中，應(yīng)充分評(píng)估一次性使用系統(tǒng)對(duì)藥品質(zhì)量、療效和安全性的影響，如料液接觸的表面相容性、釋放物質(zhì)或吸附作用等。

 

早期注射劑仿制藥申報(bào)資料中已對(duì)過(guò)濾系統(tǒng)析出物研究、相容性研究和吸附研究做出了明確要求。需要特別指出的是，液體制劑生產(chǎn)過(guò)程中通常采用硅膠軟管等輸送藥液，且生產(chǎn)上通常采用堿液清洗且濕熱滅菌后反復(fù)使用。

 

早期批準(zhǔn)上市的注射液申報(bào)時(shí)未考慮硅膠軟管在清洗、滅菌和藥液生產(chǎn)過(guò)程中可能產(chǎn)生的溶出物、析出物等對(duì)制劑質(zhì)量和安全性所產(chǎn)生的影響。

 

現(xiàn)階段，建議結(jié)合硅膠軟管主要組成及藥品實(shí)際生產(chǎn)條件(如藥液批量、接觸面積/長(zhǎng)度、溫度、時(shí)間、重復(fù)使用次數(shù)等)，進(jìn)行硅膠軟管相容性研究，建立適宜的分析方法檢測(cè)并進(jìn)行合理的安全性評(píng)價(jià)，特別是處方中含有表面活性劑、生產(chǎn)中使用有機(jī)溶媒以及偏酸偏堿性的藥液，并根據(jù)研究結(jié)果確定工藝條件和更換周期。

 

過(guò)量灌裝

 

注射液臨床使用時(shí)通常需要轉(zhuǎn)移至注射器或與基礎(chǔ)輸液配伍后使用，藥液轉(zhuǎn)移過(guò)程中可抽取體積如不能滿足要求，則可能引起臨床誤用，如給藥劑量不足。

 

早期研發(fā)對(duì)注射劑仿制藥的灌裝量和可抽取體積給予的關(guān)注較少。根據(jù)藥典通則要求，對(duì)于標(biāo)示裝量不大于50mL注射劑應(yīng)根據(jù)藥液流動(dòng)性和黏稠度，在標(biāo)示量的基礎(chǔ)上適當(dāng)增加裝量。根據(jù)藥典要求增加的裝量可以不在標(biāo)簽和說(shuō)明書中特別說(shuō)明。但是某些特別的情況下，如藥液黏度較大或包裝容器殘留量較大，僅按藥典要求增加裝量仍不能滿足臨床使用要求時(shí)，就可能需要過(guò)量灌裝。

 

仿制藥如需過(guò)量灌裝，應(yīng)首先對(duì)參比制劑灌裝量和抽取情況進(jìn)行研究，過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，并采用能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)工藝的批次驗(yàn)證灌裝量合理性。

 

批量的要求

 

仿制藥應(yīng)能夠有效實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，早期僅要求質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等關(guān)鍵批次應(yīng)達(dá)到中試以上規(guī)模，并未有明確的批量規(guī)定。

 

現(xiàn)階段，根據(jù)《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求(試行)》，注射劑的注冊(cè)3批中的2個(gè)批次應(yīng)至少達(dá)到①擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%；或②如果每瓶/支的灌裝量大于2．0mL，則為50L/批，如果灌裝量不超過(guò)2．0mL，則為30L/批；上述①或②應(yīng)選擇批量更大的(包裝后)。第3個(gè)批次可以低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%，但應(yīng)至少達(dá)到注冊(cè)批最大批量的25%。 

 

質(zhì)量研究與控制

 

早期定義仿制藥為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，并存在仿制藥是“仿標(biāo)準(zhǔn)”的誤區(qū)。與此同時(shí)國(guó)內(nèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)低，更新慢，導(dǎo)致早期批準(zhǔn)品種質(zhì)量未獲得充分評(píng)價(jià)，不能確保和原研品質(zhì)量等同。

 

現(xiàn)階段，仿制藥質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)制定應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，包括但不限于ICH等國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則、各國(guó)現(xiàn)行版藥典的要求、與多批次參比制劑質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果等，證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量是一致的，仿制制劑的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國(guó)藥典的要求。

 

特別指出的是，ICH Q3D和ICH M7均已于2014年進(jìn)入流程的第4階段，已推薦ICH監(jiān)管方采用。

 

作為ICH成員國(guó)，現(xiàn)階段開發(fā)的仿制藥應(yīng)結(jié)合文獻(xiàn)和參比制劑的情況，結(jié)合工藝和降解途徑分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，必要時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。同時(shí)應(yīng)根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估來(lái)確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔料、直接接觸藥品的內(nèi)包材、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。 

 

直接接觸藥品的包裝材料

 

藥品的包裝材料應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、結(jié)合穩(wěn)定性研究、相容性研究結(jié)果等確定。

 

早期審評(píng)過(guò)程中并未特別關(guān)注直接接觸藥品的包裝材料與藥品的相容性研究，多數(shù)情況下均采用穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持包裝材料選擇的合理性。同時(shí)受國(guó)內(nèi)包裝材料工業(yè)發(fā)展和成本因素的制約，大量國(guó)產(chǎn)注射劑使用了鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃等材質(zhì)的包裝，這些包裝材料在許多國(guó)家都是不允許用于注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)制劑的。

 

低劣的包裝可能影響藥品質(zhì)量，甚至?xí)o臨床使用帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)包材相容性，國(guó)家局已經(jīng)于2012年、2015年和2018年相繼頒布了化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料、藥用玻璃包裝容器、彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)階段再申報(bào)的注射劑，均應(yīng)參照上述指導(dǎo)原則進(jìn)行全面的包材相容性研究和安全性評(píng)價(jià)。

 

藥品穩(wěn)定性及貯藏條件

 

藥品具有良好的穩(wěn)定性方能保證其在流通和使用環(huán)節(jié)中的質(zhì)量，進(jìn)而保障臨床用藥的安全有效。

 

早期批準(zhǔn)仿制藥因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低、考察指標(biāo)不全面等問(wèn)題，未經(jīng)充分評(píng)價(jià)，可能造成部分穩(wěn)定性較差的產(chǎn)品仍被獲批，給臨床使用帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)。

 

現(xiàn)階段，明確要求仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。穩(wěn)定性考察指標(biāo)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)置全面合理的考察指標(biāo)，對(duì)于發(fā)生顯著變化的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)有充分的分析和評(píng)估。如注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，穩(wěn)定性研究中應(yīng)考察這些輔料含量的變化情況。

 

仿制藥的貯藏條件應(yīng)不得比參比制劑更苛刻，不能因產(chǎn)品穩(wěn)定性未符合而降低貯藏條件的要求，在擬定的貯藏條件下仿制藥應(yīng)具有能夠滿足臨床需求且與參比制劑相當(dāng)?shù)挠行凇?/span>

 

同時(shí)還要求根據(jù)臨床說(shuō)明書用法用量的要求，對(duì)藥品使用過(guò)程中的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，如臨床配伍過(guò)程中質(zhì)量發(fā)生顯著性變化，需與參比制劑進(jìn)行針對(duì)性的對(duì)比研究，證明其變化幅度等同。同時(shí)還建議結(jié)合臨床使用方式方法，關(guān)注使用過(guò)程中其與給藥器具的相容性，如輸液袋、輸液瓶、輸液管、注射器等。

 

結(jié)語(yǔ)

 

一致性評(píng)價(jià)是對(duì)我國(guó)仿制藥的一次重新洗牌，將全面提升我國(guó)仿制藥的質(zhì)量，保證與原研產(chǎn)品質(zhì)量和療效的一致，注射劑一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求已逐漸與國(guó)際要求接軌，將對(duì)我國(guó)注射劑的研發(fā)和生產(chǎn)提出更高的要求。

 

本文簡(jiǎn)要探討了現(xiàn)階段注射劑仿制藥研發(fā)中主要藥學(xué)研究?jī)?nèi)容的技術(shù)要求，但本文并不能涵蓋其所有的技術(shù)要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)作為一致性評(píng)價(jià)工作的主體，研發(fā)者應(yīng)充分理解所研發(fā)品種的特點(diǎn)，基于科學(xué)的原則進(jìn)行仿制藥的再研發(fā)，以充分保障藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。