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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-01-13 09:18
1月8日，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會發(fā)布了《藥包材等同性/可替代性評價指南》征求意見稿，本指南是基于質(zhì)量風險管理理念，對藥包材（藥品包裝系統(tǒng)和組件）的等同性/可替代性（以下簡稱為等同性）進行評價。
藥包材等同性評價指南主要用于指導(dǎo)藥品批準文號/登記號持有人（藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)）對已上市藥品發(fā)生包裝材料和容器的變更，或藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)制造過程中發(fā)生的技術(shù)類變更進行評估，以驗證和確認變更前后藥包材產(chǎn)品的質(zhì)量等同性。
藥包材等同性/可替代性評價指南
1、適用范圍
本指南是基于質(zhì)量風險管理理念，對藥包材（藥品包裝系統(tǒng)和組件）的等同性/可替代性（以下簡稱為等同性）進行評價。藥包材等同性評價指南主要用于指導(dǎo)藥品批準文號/登記號持有人（藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)）對已上市藥品發(fā)生包裝材料和容器的變更【1】,或藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)制造過程中發(fā)生的技術(shù)類變更【2】進行評估，以驗證和確認變更前后藥包材產(chǎn)品的質(zhì)量等同性。
本指南預(yù)期用于藥包材變更相關(guān)的技術(shù)性評價。作為一種技術(shù)工具，指南中給出的成對比較及等同性判定原則，也可為藥包材相關(guān)的其它成對比較研究提供參考，如藥品一致性評價中圍繞藥包材對藥品質(zhì)量一致性的影響所進行的相關(guān)研究。
2、名詞術(shù)語
2.1藥包材等同性：已上市藥品發(fā)生包裝材料和容器的變更或藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)制造過程中發(fā)生技術(shù)類變更時，變更前后的藥包材的質(zhì)量屬性一致性，即風險可接受程度一致性。藥包材的質(zhì)量屬性包括安全性、保護性、功能性、相容性，即藥包材的適用性。
注1：等同性并不意味著一定是相同，等同性比較通常是在預(yù)先設(shè)定的比較標準范圍內(nèi)進行比較。即當變更后性能滿足預(yù)先設(shè)定的標準范圍時，則視為具有等同性。
2.2技術(shù)類變更：藥包材的技術(shù)類變更系指需要開展研究和驗證，以便于后續(xù)對藥品的影響進行風險評
估的變更類型。本指南中藥包材的技術(shù)類變更包括：藥包材的生產(chǎn)場地變更、藥包材原材料及配方變更、藥包材生產(chǎn)工藝和過程控制變更、藥包材的包裝變更，以及其它可能影響藥包材質(zhì)量及預(yù)期適用性的變更。
2.3高風險藥包材：一般包括用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材；新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材；國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)監(jiān)測數(shù)據(jù)特別要求監(jiān)管的藥包材。
2.4化學(xué)等同性：基于提取和/或浸出研究，藥包材變更后，或其它成對比較研究中，提取物和/或浸出物譜未出現(xiàn)諸如提取物/浸出物數(shù)量和溶出量的增加。
2.5毒理學(xué)等同性：基于提取和/或浸出研究，藥包材變更后，或其它成對比較研究中，對于化學(xué)不等同的提取和/或浸出物譜中的化合物，經(jīng)過適宜的毒理學(xué)評估，其毒理學(xué)風險可以接受。
2.6藥包材的生物學(xué)等同性：基于藥包材的化學(xué)等同性或毒理學(xué)等同性評估，其評估結(jié)果用于豁免所需的生物學(xué)實驗。
2.7藥包材安全性評價：藥包材安全性評價包括來自包裝系統(tǒng)浸出物/遷移物及其相關(guān)的毒理評估；材
料/組件的體內(nèi)、體外生物學(xué)評價；恰當引用食品領(lǐng)域法規(guī)認可的添加劑用于口服固體及液體制劑的安全性評價；如有臨床證據(jù)，來自臨床未跟蹤到包裝組件相關(guān)不良反應(yīng)的證據(jù)和結(jié)論等。
3、總則
藥包材等同性評價是基于風險管理理念，為減少不必要的實驗，對已上市藥品包裝材料和容器的變更或藥包材的技術(shù)類變更所進行的評價。藥包材等同性評價方案宜首先考慮相關(guān)法規(guī)性文件、技術(shù)指南/指導(dǎo)原則、標準等要求。其次，根據(jù)風險管理理念，采用相關(guān)風險管理標準和工具，經(jīng)風險評估所形成的制造商內(nèi)部變更管理文件也是等同性研究的重要參考。
本指南所描述的等同性評價，是藥包材變更評價或?qū)嶒炑芯康囊环N技術(shù)工具。然而，對于某些變更事項，來自供應(yīng)商與客戶協(xié)議等的一些特定主觀性評價，可能成為進行藥包材等同性評價前的一個重要流程。如某些產(chǎn)品外觀或形制的變化，在進行技術(shù)性評價之前即進行評估并達成一致后，才進入等同性評價程序。
除此之外，對于材料類相關(guān)的變更，材料自身的一些合規(guī)性測試或評估，如擬變更材料或組件符合藥用要求的證據(jù)等，也是進入等同性評價程序之前的一個重要考量。
3.1藥包材等同性研究的基本原則
藥包材等同性研究的基本原則可包括：
1）對于藥包材的任何變更，首先需識別與擬變更事項相關(guān)的風險。在風險識別基礎(chǔ)上確認需要開展的評估內(nèi)容。
2）藥包材的等同性研究，作為相關(guān)法規(guī)性文件、技術(shù)指南/指導(dǎo)原則、標準等的補充、技術(shù)工具性文件，所描述的技術(shù)路線預(yù)期用于評估藥包材適用性（安全性、保護性、功能性、相容性）相關(guān)的質(zhì)量一致性。即可接受程度滿足預(yù)期目的。
3）基于風險管理理念，在符合法定標準或登記標準的前提下，進行變更前后產(chǎn)品適用性的成對比較。成對比較通常需要預(yù)先設(shè)定可接受的標準和范圍，標準和范圍的設(shè)定，宜充分考慮已批準的產(chǎn)品質(zhì)量標準、制造商內(nèi)部質(zhì)量控制標準、以及滿足所包裝藥物臨床需要的評價結(jié)果等。
4）充分利用國內(nèi)外已達成共識并認可的現(xiàn)代實驗技術(shù)和評價理念，如提取物/浸出物研究技術(shù)及其毒理學(xué)風險評估理念、風險管理框架下的生物學(xué)評價理念等，預(yù)期在科學(xué)評價和風險管理的基礎(chǔ)上，減少重復(fù)性和不必要的實驗。
5）在藥品質(zhì)量風險管理活動中，作為技術(shù)工具，其它可基于上述成對比較原則，所需進行的與藥包材相關(guān)的藥品質(zhì)量等同性評估。
3.2藥包材等同性評價的主要內(nèi)容
適用時，藥包材等同性評價的主要內(nèi)容可包括：
1）基于風險識別和/或法規(guī)性文件所確認的關(guān)鍵保護性能的等同性評價；
2）基于風險識別和/或法規(guī)性文件所確認的關(guān)鍵功能性的等同性評價；
3）基于風險識別和/或法規(guī)性文件所確認，其他適用性能的評價，如材料相關(guān)的重要特性評價；
4）基于風險識別和/或法規(guī)性文件所確認，變更導(dǎo)致可能需要重新考慮生物學(xué)評價，當所變更藥包材主體材料類別一致時（如均為塑料、橡膠、玻璃、金屬類），生物學(xué)性能的等同性評價；
5）基于風險識別和/或法規(guī)性文件所確認，變更導(dǎo)致需要重新考慮包裝與藥物相容性研究或提取研究時，當所變更藥包材主體材料類別一致時（如均為塑料、橡膠、玻璃、金屬類），可提取物和/或浸出物譜的等同性評價；附錄二 提供了藥包材等同性評價可供參考的流程圖。
4、藥包材的等同性評價
藥包材的等同性評價做為一種技術(shù)工具，應(yīng)用于通過風險識別和/或相關(guān)法規(guī)性文件所確認的研究驗證。這些研究驗證，適用時，一般包括如上所述的藥包材保護性關(guān)鍵性能的等同性評價、功能性關(guān)鍵性能的等同性評價、其它適用的質(zhì)量特性等同性、生物學(xué)評價等同性、相容性相關(guān)等同性評價等。
4.1藥包材保護性能的等同評價與判定原則
藥包材的保護性一般指包裝系統(tǒng)或包裝組件，為確保制劑有效期內(nèi)的質(zhì)量而提供的充分保護。與藥包材相關(guān)的導(dǎo)致制劑有效期質(zhì)量下降的因素通常包括：光照、溶劑損失、活性氣體接觸（如氧氣）、外來微生物侵入等。
藥包材等同性研究中，相對應(yīng)的保護性關(guān)鍵性能可包括：包裝系統(tǒng)的完整性、包裝系統(tǒng)或組件的阻隔性能、避光藥物包裝的避光性能等。關(guān)鍵性能的識別和確認應(yīng)根據(jù)所變更事項的相關(guān)性確定。
通常大部分保護性能已列入藥包材質(zhì)量標準中，并且在藥包材實施變更時需進行相關(guān)測試。標準符合性指標是保護性能等同判定的基本原則。盡管如此，變更研究中，識別保護性關(guān)鍵性能，在標準符合性的基礎(chǔ)上，并采用成對比較的原則，對驗證結(jié)果的比較，將有助于進一步了解變更前后這些關(guān)鍵性能的差異或變化趨勢。其次，適用時，經(jīng)論述、評估并考慮滿足所包裝藥物臨床需要的制造商內(nèi)部質(zhì)量控制標準，也是等同性判定標準之一。
4.2藥包材功能性等同評價與判定原則
藥包材的功能性通常是指按照其設(shè)計方式發(fā)揮作用的能力。傳統(tǒng)的功能性一般多為藥物遞送和使用過程中，為實現(xiàn)其預(yù)期目的而進行的評價。除此之外，藥包材的功能性還將包括某些為滿足特定預(yù)期目的而進行的特殊設(shè)計。如多室袋包裝、功能性吸附包裝、防兒童開啟包裝、防重復(fù)使用的自毀式包裝設(shè)計等。
藥包材等同性研究中，相對應(yīng)的功能性關(guān)鍵性能可包括：給藥劑量準確性相關(guān)性能、耐穿刺性能、使用過程相關(guān)的密封性能等。對于特殊設(shè)計的藥包材，還應(yīng)考慮滿足其設(shè)計預(yù)期的關(guān)鍵性能，如多室袋的虛焊相關(guān)性能等。如上所述，通常這些性能已列入藥包材質(zhì)量標準中，并且在藥包材實施變更時需要進行測試。關(guān)鍵性能的識別和驗證應(yīng)根據(jù)所變更事項的相關(guān)性確定。
標準符合性指標是功能性等同判定的基本原則。同樣，變更研究中，識別這些關(guān)鍵性能，在標準符合性的基礎(chǔ)上，對驗證結(jié)果的比較，將有助于進一步了解變更前后這些關(guān)鍵性能的差異或變化趨勢。同樣，適用時，經(jīng)論述、評估并考慮滿足所包裝藥物臨床需要的制造商內(nèi)部質(zhì)量控制標準，也是等同性判定標準之一。
4.3其它適用的質(zhì)量特性等同性評價和判定原則
對于某些材料的包裝組件，變更可能觸發(fā)與材料特性或工藝密切相關(guān)的評價，如玻璃包裝的耐水性評價、金屬類包裝的耐腐蝕性評價、涂層的牢固度評價等等。
標準符合性是該類質(zhì)量特性等同性判定的基本原則。若該類質(zhì)量特性未列入產(chǎn)品質(zhì)量標準范圍，則應(yīng)符合經(jīng)論述的接受標準。在上述標準符合性的基礎(chǔ)上，對驗證結(jié)果的成對比較，將有助于進一步了解變更前后這些關(guān)鍵性能的差異或變化趨勢。適用時，經(jīng)論述、評估并考慮滿足所包裝藥物臨床需要的制造商內(nèi)部質(zhì)量控制標準，也是等同性判定標準之一。
4.4藥包材安全性相關(guān)的等同性評價及判定原則
當變更事項觸發(fā)需要進行藥包材安全性相關(guān)評價時，所需開展的評價內(nèi)容通常包括：材料/組件的體內(nèi)、體外生物學(xué)評價；來自包裝系統(tǒng)浸出物/遷移物及其相關(guān)的毒理評估；
與藥包材安全性相關(guān)的等同性評價，在進入實驗研究前，宜首先收集變更事項與生物學(xué)評價、相容性研究相關(guān)的技術(shù)信息，同時收集和評估歷史研究數(shù)據(jù)，若經(jīng)評估論述表明不需開展新的實驗，則可以形成等同性研究評估報告，并確認接受變更。
注2：對于大多數(shù)非高風險藥包材，若藥物配方相對于所采用的包裝，不具有特殊性，如酸堿性、脂溶性等，可能不需要開展與相容性/生物學(xué)評價相關(guān)的等同性研究。
4.4.1藥包材生物學(xué)等同性評價方法及判定原則
藥包材的生物學(xué)評價是藥包材安全性評價的重要組成部分。某些藥包材的變更事項可能涉及需要重新考慮生物學(xué)評價或?qū)嶒灐Ｖ档米⒁獾氖?，在生物學(xué)評價實踐中，為減少動物實驗，生物學(xué)等同性評價是一項重要應(yīng)用技術(shù)之一。
藥包材的生物學(xué)評價或?qū)嶒灴蓞⒄盏臉藴拾?USP<87>體外生物反應(yīng)試驗、USP<88>體內(nèi)生
物反應(yīng)試驗，ISO 10993（GB 16886）醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標準、中國藥典2020版相關(guān)通則/指導(dǎo)原則等。通常高分子材料的高風險藥包材需要根據(jù)所包裝藥品的臨床接觸性質(zhì)，考慮適宜的生物學(xué)評價終點。同時，根據(jù)所包裝藥品的處方特性、工藝特性等，選擇適宜的提取溶劑和提取參數(shù)，進行包裝材料或組件的生物學(xué)評價或?qū)嶒灐?/span>
在進行藥包材變更評價時，藥包材生物學(xué)等同性評價步驟包括：
1）在收集相關(guān)信息的基礎(chǔ)上，采用藥包材材料或組件的可提取物譜比較的方式，評價變更前后的化學(xué)等同性。
2）在化學(xué)等同的前提下，結(jié)合體外細胞毒性試驗，考慮豁免所需的生物學(xué)實驗。
3）對于不能判定為化學(xué)等同的提取物譜，則對非等同的可提取物進行定性定量分析。
4）若可行，結(jié)合擬包裝藥物臨床使用特性，進行與之相關(guān)的毒理學(xué)風險評估，以判定毒理學(xué)等同。
某些變更，如藥包材生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)類變更，由于多數(shù)高風險藥包材在實際使用中，可能用于包裝不同處方特性的藥品，且由于藥品臨床應(yīng)用的多樣性，導(dǎo)致無法根據(jù)具體藥物的臨床使用特性，尤其是劑量特性，進行提取物的毒理學(xué)風險評估，則對非化學(xué)等同的提取物可采用最差情況的假設(shè)，如假設(shè)化合物在論述條件下的提取量在24h內(nèi)全部釋放進入人體進行毒理學(xué)等同性評估?；蛴伤幤分圃焐剃P(guān)聯(lián)所包裝藥品的臨床接觸特性進行評估。
生物學(xué)等同性評價作為一個可供選擇用于預(yù)估生物學(xué)風險的工具，以減少不必要的動物實驗，一般多用于高風險藥包材的評估。
注3：對于玻璃，即使是高風險品種，傳統(tǒng)意義上，一般不采用生物學(xué)實驗或評價方式進行安全性評估。而對于金屬材料，經(jīng)選擇和驗證的金屬材料牌號及其加工和預(yù)期使用過程中耐腐蝕性可能是重點需要關(guān)注的。但對于不具有相同或更高風險級別接觸途徑安全應(yīng)用史的新材料、新工藝、新涂層產(chǎn)品，若需要進行評價時，可參照進行。
化學(xué)等同性和毒理學(xué)等同性判定原則見“附錄一化學(xué)等同性和毒理學(xué)等同性判定原則”。
4.4.2藥包材與藥物相容性研究的等同性評價及判定原則
藥品包裝與藥物相容性研究可參照的指導(dǎo)原則包括：國家藥監(jiān)局發(fā)布的“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則“、“化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”、“化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”。USP<1663>“藥用包裝/給藥系統(tǒng)相關(guān)可提取物的評估”、USP<1664>“藥用包裝/給藥系統(tǒng)相關(guān)浸出物的評估”。在上述指導(dǎo)原則中，藥包材的相容性研究均包括可提取物研究、浸出物研究，同時，提取物和浸出物研究結(jié)果均需進行相應(yīng)的毒理學(xué)風險評估從而實現(xiàn)與相容性相關(guān)的安全性評價。
藥包材的部分變更事項，可能會觸發(fā)藥包材企業(yè)在相容性研究方面的風險再評估，尤其是提取物
譜的再評估。藥物相容性研究等同性評價步驟包括：
1）通常對于高風險藥包材，可行時，根據(jù)擬包裝藥物的處方、工藝特性，選擇適宜的提取溶劑和提取參數(shù)，對藥包材材料或組件的可提取物譜進行成對比較，評價變更前后提取物譜的化學(xué)等同性。
2）在化學(xué)等同的前提下，結(jié)合體外細胞毒性試驗，考慮豁免所需的可提取物毒理學(xué)風險評估。
3）對于藥品生產(chǎn)企業(yè)，在提取物譜等同性研究過程中，可行時，開展模擬提取物譜的等同性研究，并判定變更前后的化學(xué)等同性。
4）對于不能判定為化學(xué)等同的提取物譜/模擬提取物譜，則對非等同的可提取物進行定性定量分析。
5）若可行，結(jié)合擬包裝藥物臨床使用特性，進行與之相關(guān)的毒理學(xué)風險評估，以判定毒理學(xué)等同性。
同樣，某些情況下，如藥包材生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)類變更，由于多數(shù)高風險藥包材在實際使用中，可能用于包裝不同處方特性的藥品，且由于藥品臨床應(yīng)用的多樣性，導(dǎo)致無法根據(jù)具體藥物的臨床使用特性，尤其是劑量特性，進行提取物的毒理學(xué)風險評估。需要時，可對非化學(xué)等同的提取物采用最差情況的假設(shè)，如假設(shè)化合物在論述條件下的提取量在24h內(nèi)全部釋放進入人體進行毒理學(xué)等同性評估?；蛴伤幤分圃焐剃P(guān)聯(lián)所包裝藥品的臨床接觸特性進行評估。
6）對于藥品制造商，若上述提取研究結(jié)果不能判定為毒理學(xué)等同，則可進一步進行浸出物及其毒理學(xué)評估，以判定在實際包裝藥物浸出物的風險是否可以接受。
化學(xué)等同性和毒理學(xué)等同性判定原則見“附錄一化學(xué)等同性和毒理學(xué)等同性判定原則”。
4.5變更后藥包材產(chǎn)品的標準符合性測試
通過上述適用的等同性評價和其它所需的變更研究，對擬變更的藥包材根據(jù)所批準的標準開展標準符合性測試。某些情況下的變更事項，可能同時涉及藥包材質(zhì)量標準的變更，則所采用的擬變更質(zhì)量標準應(yīng)經(jīng)過論述和驗證。
5、藥包材等同性評價的結(jié)果及應(yīng)用
藥包材等同性評價是已上市藥品發(fā)生包裝材料和容器的變更或藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)制造過程中發(fā)生的技術(shù)類變更時，所開展的變更評價的重要組成部分。本指南所述的等同性評價，可能并不是某些藥包材變更事項所需評價內(nèi)容的全部，因而，本指南所形成的評價/研究結(jié)果，結(jié)合其它研究結(jié)果，尤其是充分考慮滿足風險管理要求和滿足臨床預(yù)期，用于支持是否接受與藥包材相關(guān)的擬變更事項。
實踐當中，需要結(jié)合相關(guān)技術(shù)類法規(guī)要求和/或經(jīng)風險識別確認的其它驗證項目，如適用時，結(jié)合所需的工藝驗證結(jié)果、所包裝藥物的穩(wěn)定性驗證結(jié)果等，完成最終的變更評價，并得出評價是否被接受的結(jié)論。
附錄一 化學(xué)等同性和毒理學(xué)等同性判定原則
1、化學(xué)等同性一般判定原則
對擬變更或成對比較的樣品采用經(jīng)論述的相同的提取條件提取，對于大于分析評估閾值（AET）的峰比較提取物譜差異，變更后樣品提取物譜中不應(yīng)出現(xiàn)多余峰，且同時不應(yīng)出現(xiàn)峰面積增高[注2]的峰。
注4：化合物峰面積的輕微增高通過適宜的論述，也可以認定為該化合物為化學(xué)等同。如一般通過對所采用半定量分析方法變異性的統(tǒng)計學(xué)評估，結(jié)合化合物峰面積輕微增高的程度進行論述。
2、毒理學(xué)等同性一般判定原則
2.1按上述原則，經(jīng)評估確認為具有化學(xué)等同性的藥包材，同時認為具有毒理學(xué)等同性。
2.2按上述原則所述，經(jīng)評估確認為不具有化學(xué)等同性的藥包材，對識別出的非化學(xué)等同提取物/浸出物，按相關(guān)指導(dǎo)原則或標準進行毒理學(xué)風險評估，評估結(jié)果毒理學(xué)風險可接受，則認為具有毒理學(xué)等同性[注3]。
注5：當化學(xué)不等同時，毒理學(xué)評估表明化合物可能具有局部生物學(xué)反應(yīng)，如刺激作用，根據(jù)相關(guān)標準或指導(dǎo)原則，結(jié)合藥包材臨床接觸性質(zhì)判定需要考察刺激反應(yīng)（如眼用制劑、破損皮膚、粘膜接觸的軟膏類制劑等），或者通過毒理學(xué)風險評估應(yīng)導(dǎo)出刺激性可接受限量，否則，宜進行所需的刺激實驗。
化學(xué)等同性和毒理學(xué)等同性評價除用于豁免不必要的動物實驗和減少相容性研究再評價的定性定
量、毒理學(xué)評估工作量外，作為一種可行的技術(shù)工具，還可在變更評價早期預(yù)測安全性相關(guān)風險?；瘜W(xué)等同性和毒理學(xué)等同性的研究和判定均須有足夠經(jīng)驗的化學(xué)家和毒理學(xué)家完成。
參考文獻
【1】 CDE，已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）
【2】 T/CNPPA 3009-2020 藥包材變更研究技術(shù)指南
【3】 Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA， FDA，2004
【4】 Biological evaluation of medical devices —Part 18:Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
【5】 化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
【6】 化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
【7】 化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
【8】 USP <1663> 藥用包裝/給藥系統(tǒng)相關(guān)可提取物的評估
【9】 USP <1664> 藥用包裝/給藥系統(tǒng)相關(guān)浸出物的評估
【10】 ISO 10993.1-2018 Biological evaluation of medical devices —Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
來源：中國醫(yī)藥包裝協(xié)會
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