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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-01-14 09:10
藥學(xué)研究作為一致性研究的重要組成部分，是審評機構(gòu)和研發(fā)生產(chǎn)單位關(guān)注的重點。從2017年一致性評價品種正式受理開始，截至2018年12月，完成第1輪技術(shù)審評的近150個品種，藥學(xué)研究的發(fā)補率在70%以上。
由此可見，口服固體制劑一致性評價的藥學(xué)研究并不完美，處方工藝研究、質(zhì)量研究和體外評價中，均存在不少缺陷。
本文以NMPA的120號文為基礎(chǔ)和框架，作為《口服固體制劑一致性評價處方工藝研究的常見問題分析》一文的下半部分，對近期審評的口服固體一致性評價品種的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、體外評價等相關(guān)研究中部分常見問題進行了總結(jié)，希望能夠?qū)罄m(xù)的申報提供參考。
質(zhì)量控制
1、質(zhì)量控制研究的一般要求
參考已有標準進行研究
質(zhì)量控制部分要通過研究來證明擬定的貨架期標準是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國藥典的要求。一致性評價的品種大部分都有公開的標準可供參考，因此研究時一般首先考慮參照已有標準進行研究。
在質(zhì)量研究部分，一個潛在的風險來自信息調(diào)研的不完善，已有標準的對比不全等情況。
由于產(chǎn)品的研發(fā)通常有一個周期，研究過程中藥典標準和其他參考的信息發(fā)生了變化而沒有及時跟蹤，是比較常見的問題。因此持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品信息的更新對于處方工藝開發(fā)和質(zhì)量研究都非常重要。
建立與已有標準不同的方法
在進行研究時也可以結(jié)合產(chǎn)品的特點，采用與已有標準不同的方法進行質(zhì)控。通常變更后的方法較藥典方法適用性更好，如能夠檢測出產(chǎn)品的特有雜質(zhì)，或者能夠更好反映出產(chǎn)品的溶出特性。
需要關(guān)注的是，除了對自擬方法進行驗證研究以外，通常也需要進行與藥典方法的對比研究，以充分支持方法選擇確定的合理性。
對于在中國上市的產(chǎn)品，《中華人民共和國藥典》方法即使不被采用，沒有特殊情況各項指標也應(yīng)該符合《中華人民共和國藥典》的要求。
方法學(xué)對比時，除了關(guān)注方法中的一些重點內(nèi)容以外，方法的細節(jié)有時候容易被忽略，如含量測定中，采用每片分別投片的方法與20片研磨后稱量配制樣品溶液的方法，可能因為主成分吸附性的不同，或者主成分提取程度的不同，使得檢測結(jié)果存在差異。
再如有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法加紫外檢測器(HPLC-UV法)進行檢測時，主成分和雜質(zhì)的響應(yīng)因子可能不同，當進樣濃度和進樣體積發(fā)生變化時，也有可能存在雜質(zhì)結(jié)果尤其是其他單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)結(jié)果的差異。這些差異可能導(dǎo)致穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)出現(xiàn)波動，或復(fù)核結(jié)果與自檢結(jié)果不能完全達到一致，進而給后續(xù)的研究和審評帶來問題。
因此方法的對比研究除了項目全面以外，還應(yīng)該盡可能詳細。另外，制定質(zhì)量標準時應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點，需要設(shè)置一些特性的檢測項目，如蒙脫石散，這個制劑是通過吸附原理發(fā)生藥效，因此比表面積是與制劑性能相關(guān)的重要項目，通常推薦在質(zhì)量標準中控制。
2、雜質(zhì)控制
雜質(zhì)譜分析
有關(guān)物質(zhì)方法建立的基礎(chǔ)是合理的雜質(zhì)譜分析。雜質(zhì)譜分析應(yīng)該結(jié)合原料藥的工藝路線、降解途徑、輔料等因素，對產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)進行詳細的分析，明確潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、來源和控制策略。
一致性評價是對于產(chǎn)品再研究和質(zhì)量提升的過程，因此研究中僅僅分析藥典收載的已知雜質(zhì)或訂入質(zhì)量標準的已知雜質(zhì)通常是不夠的。
基于以制劑為核心的質(zhì)量控制理念，需要對生產(chǎn)各個過程中可能引入的潛在雜質(zhì)，包括原料潛在的工藝雜質(zhì)，均進行必要的分析，根據(jù)風險的程度和控制的難易來確定是否有必要定入標準。
由于異構(gòu)體雜質(zhì)通常被認為是工藝雜質(zhì)，異構(gòu)體雜質(zhì)的分析是目前研究中容易被忽略的因素。
從實際的情況看一部分異構(gòu)體也有可能不僅僅由原料藥引入，如鹽酸舍曲林，其結(jié)構(gòu)中含有2個手性中心，《英國藥典》(BP)和《美國藥典》(USP)鹽酸舍曲林片標準中，均單獨控制了對映異構(gòu)體雜質(zhì)，進一步結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析，鹽酸舍曲林的環(huán)己烷環(huán)結(jié)構(gòu)有可能發(fā)生船式、椅式的互變，從而產(chǎn)生對映異構(gòu)體，此時將其簡單視為工藝雜質(zhì)而不進行必要的研究，就可能存在質(zhì)量風險。
對于此類的異構(gòu)體雜質(zhì)，應(yīng)在雜質(zhì)譜分析過程中，通過文獻調(diào)查、強制降解等手段確認其實際來源，制定不同的控制策略。
通常情況下，異構(gòu)體雜質(zhì)即使不訂入最終的質(zhì)量標準，也應(yīng)在制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性中進行必要的研究。
近年來，隨著ICHM7《評估和控制藥物中的DNA活性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在的致癌風險》的實施以及公眾對藥品安全性的關(guān)注，致突變雜質(zhì)研究也越來越受到關(guān)注，尤其是《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》(2017年第146號)公布實施之后，原料采用登記管理的制度，對原料藥中潛在的致突變雜質(zhì)以及制劑中降解或制劑工藝引入的其他潛在的致突變雜質(zhì)，應(yīng)該作為制劑雜質(zhì)譜分析的一部分，充分討論制定合理的控制策略。
殘留溶劑在口服固體制劑里多見于制?；虬碌娜軇?，作為雜質(zhì)譜的一部分，也應(yīng)該納入雜質(zhì)譜分析的內(nèi)容中。需要注意的問題是，如果沒有充分的依據(jù)支持二類溶劑使用的必要性，即便是能夠有效進行控制，制劑中通常也不推薦使用二類溶劑。
目前ICHQ3D《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》也進入了征求意見的階段。對于口服固體制劑來說，元素雜質(zhì)的風險通常遠低于注射劑，因此口服固體一致性評價研究中，很少單獨對元素雜質(zhì)進行討論。
但是，口服固體制劑也會存在高風險的元素雜質(zhì)引入的可能，如原料藥合成反應(yīng)中的催化劑，來源于礦物或稀土的原料藥中天然可能存在的元素雜質(zhì)，輔料中可能引入的元素雜質(zhì)等。
在必要的情況下，元素雜質(zhì)的分析和控制也需要在口服固體制劑研究中進行關(guān)注。
有關(guān)物質(zhì)方法的建立和驗證
有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗證已有比較明確的可參考的技術(shù)指導(dǎo)原則，如《中華人民共和國藥典》、ICHQ2《分析過程和方法的確證》等。但對于需要控制多個已知雜質(zhì)的有關(guān)物質(zhì)方法，方法學(xué)驗證通常都比較復(fù)雜，容易出現(xiàn)驗證不全面的問題。
如USP42版收載的阿托伐他汀鈣片標準，列出了13個已知雜質(zhì)，其中部分雜質(zhì)以主成分為基準定位，部分雜質(zhì)以雜質(zhì)H為基準定位，還有2個雜質(zhì)在一定情況下會發(fā)生互變。
類似的有關(guān)物質(zhì)方法的驗證，對于各雜質(zhì)的定位方式的選擇、方法的可重現(xiàn)性、雜質(zhì)校正因子的準確性和樣品溶液的穩(wěn)定性均有很高的要求，需要在驗證的過程中予以重點的關(guān)注。最終通過全面的方法學(xué)驗證，應(yīng)該能夠明確的闡述已知雜質(zhì)選擇、定位定量方法選擇、以及限度設(shè)置的合理依據(jù)。
涉及多種已知雜質(zhì)準確定位和定量的情況，在完善驗證的基礎(chǔ)上還要考慮在有關(guān)物質(zhì)項下的系統(tǒng)適用性試驗中，酌情增加色譜柱品牌、長短、內(nèi)徑、填料的粒徑、柱溫等信息及必要的系統(tǒng)適應(yīng)性要求等，還可以將典型的雜質(zhì)分離圖譜附在質(zhì)量標準之中，以保證品種上市后檢驗方法的可行性和重現(xiàn)性。
3、溶出度
溶出度方法的建立
按照《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的建議，仿制藥的溶出度方法應(yīng)首先考慮參考已有標準中收載的溶出度檢測方法，也可以參考其他的文獻資料，如FDA的溶出度數(shù)據(jù)庫等。
實際研究中比較多見的一個問題是，選擇已有藥典的方法進行質(zhì)控并不能很好反映產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
如各國藥典均采用pH6.8的介質(zhì)作為質(zhì)量標準中溶出度檢測的介質(zhì)，但是產(chǎn)品處方篩選過程中則顯示采用pH4.5的介質(zhì)能夠更好體現(xiàn)不同處方產(chǎn)品的差異，提示pH4.5可能是一個更有區(qū)分力的介質(zhì)。此時在參考藥典標準的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的特點對溶出度方法的選擇進行充分的討論，必要時應(yīng)該考慮將自擬的方法定入終產(chǎn)品或者關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標準。
溶出度方法學(xué)驗證溶出度的驗證中，比較容易被忽略的問題是多個溶出介質(zhì)的方法學(xué)驗證。
口服固體制劑通常需要進行多個介質(zhì)中的溶出曲線研究，因此除了質(zhì)量標準中的介質(zhì)，其他介質(zhì)也應(yīng)按照要求進行檢測方法學(xué)的驗證。
溶出度方法取樣或者樣品溶液處理一般需要進行過濾，口服固體制劑處方成分可能存在差異而影響到濾膜吸附的情況，仿制制劑和參比制劑建議均應(yīng)該進行相關(guān)的研究。
另外，國家局已經(jīng)頒布了《溶出儀的機械性能的驗證的指導(dǎo)原則》，一致性評價的研究中也需要按照指導(dǎo)原則進行研究并提供資料。
穩(wěn)定性
1、穩(wěn)定性試驗的設(shè)計
穩(wěn)定性考察通常都是按照穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進行。根據(jù)已發(fā)布的《調(diào)整化學(xué)仿制藥長期穩(wěn)定性研究申報資料要求》，目前對于有處方工藝變更的產(chǎn)品，要求提供6個月的加速試驗和6個月的長期試驗數(shù)據(jù)。
沒有處方工藝變更的產(chǎn)品，可僅提供長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
口服固體制劑如果采用多劑量包裝，如瓶裝一般要求進行使用中穩(wěn)定性的考察。還有一種可能需要考慮使用中穩(wěn)定性的情況，就是鋁塑泡罩外加復(fù)合膜袋的包裝。
如原研品采用對濕度和光線阻隔效果都較好的雙鋁包裝，而仿制品基于生產(chǎn)線的限制需要采用鋁塑泡罩包裝，但是研究顯示單獨的鋁塑泡罩包裝不能很好達到保證產(chǎn)品穩(wěn)定性的效果，因此外加一個復(fù)合膜袋進行保護。
如果能夠達到與原研品一致的穩(wěn)定性，組合包裝也可以接受，但是由于外加的復(fù)合膜袋具有保護產(chǎn)品的作用，去掉外袋的使用中穩(wěn)定性考察也應(yīng)該在進行試驗設(shè)計時考慮。
2、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的分析
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析部分常見的問題是，當出現(xiàn)明顯的數(shù)據(jù)趨勢性變化時，沒有進行必要的評估和說明。
如出現(xiàn)含量下降、有關(guān)物質(zhì)增加，應(yīng)該結(jié)合檢測方法和主成分的降解特性進行必要的分析，并提供參比制劑與仿制制劑的穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù)。對于穩(wěn)定性期間溶出度明顯下降的產(chǎn)品，有可能需要通過穩(wěn)定性末期產(chǎn)品的溶出曲線對比確認溶出度的下降并沒有影響整體的質(zhì)量特性。
3、產(chǎn)品有效期的確定
一致性評價品種最終的有效期，需結(jié)合原研品的信息、處方工藝的變更情況、仿制制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，與參比制劑的穩(wěn)定性對比研究數(shù)據(jù)，并參考相關(guān)的技術(shù)要求，如ICH Q1E《穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價》綜合確定。
對于存在變更的一致性評價產(chǎn)品，不能單純沿用原批準的有效期，如提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不能支持較長時間有效期的評價，則可能需要依據(jù)情況縮短有效期。
體外評價
1、參比制劑
體外評價部分首先需要進行參比制劑的研究，口服固體制劑的參比制劑選擇已有相應(yīng)的指導(dǎo)原則和國家局公布參比制劑目錄可供參考。這部分常見的問題是研究所用的參比制劑批數(shù)不足。
按照120號文的要求，原則上每個規(guī)格應(yīng)提供3批參比制劑的數(shù)據(jù)。確實不能提供或存在特殊理由，通常應(yīng)說明。除了BE批以外，其他批次參比制劑的來源證明性文件也需要詳細提供。
一些品種不同規(guī)格的參比制劑來源是存在差異的，如硫酸氫氯吡格雷片，其75mg參比制劑為Sanofi Clir SNC的原研進口品，25mg參比制劑為Sanofi K.K.的日本橙皮書收載的品種，同一化合物不同規(guī)格的參比制劑在來源、處方、說明書方面均存在一定差異。這種情況下在申請不同規(guī)格產(chǎn)品一致性評價時，應(yīng)該對原研品的上市基礎(chǔ)進行更加詳盡的分析，并綜合考慮如何進行體內(nèi)外評價的設(shè)計。
2、質(zhì)量一致性評價
質(zhì)量一致性評價是對關(guān)鍵質(zhì)量特性的全面對比，除了質(zhì)量標準的項目以外，其他的影響制劑特性的因素，如原料藥晶型也應(yīng)該進行討論。
目前體外評價部分關(guān)注點普遍傾向于溶出曲線對比，對于其他部分的研究有時存在不足。
對雜質(zhì)譜的對比研究重視不足是一個常見的問題。尤其是仿制制劑檢出符合標準但顯著偏高的降解雜質(zhì)，或是穩(wěn)定性期間觀察到仿制制劑和參比制劑的雜質(zhì)變化趨勢不一致的情況。
這種情況很可能是提示仿制制劑在處方、工藝、包裝設(shè)計方面存在不足，缺少降低原料藥降解的控制措施，仿制制劑的內(nèi)在質(zhì)量還是沒有完全達到與參比制劑的一致。此時一致性的研究和評價就不能僅僅止步于“符合標準要求”，而應(yīng)該結(jié)合質(zhì)量源于設(shè)計的理念，通過對產(chǎn)品整體研發(fā)過程的回顧，分析差異的產(chǎn)生原因，必要時還需要重新優(yōu)化產(chǎn)品的處方和工藝。
對于活性成分不夠穩(wěn)定的制劑，考慮到處方和工藝也會對活性成分的穩(wěn)定性造成影響，建議進行影響因素和加速條件下的雜質(zhì)譜對比。特殊的產(chǎn)品還需要基于產(chǎn)品特點設(shè)置其他的考察項目，如蒙脫石散，比表面積、吸附性能等也應(yīng)該進行比較研究。
3、溶出曲線相似性評價
溶出曲線相似性評價研究要確定適宜的試驗方法，評估仿制制劑批內(nèi)與批間差異，以及仿制制劑與參比制劑的溶出曲線相似性。
溶出曲線相似性評價常見的問題首先是溶出曲線對比研究的方法選擇的依據(jù)闡述不夠充分。
在進行多介質(zhì)溶出曲線對比時，可能針對產(chǎn)品特點對溶出介質(zhì)的種類和體積、裝置和轉(zhuǎn)速、表面活性劑的加入量等進行調(diào)整，因此當存在溶出曲線采用的方法與質(zhì)量標準的方法差異較大，或者常見的溶出介質(zhì)在相似性評價中未被使用等情況時，應(yīng)提供方法篩選研究數(shù)據(jù)，支持溶出曲線相似性評價條件選擇的合理性。
溶出曲線相似性研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、整理和呈現(xiàn)也是至關(guān)重要的，數(shù)據(jù)整理清晰、對比研究邏輯明確會給后續(xù)的評價帶來很大的益處。
但是實際上，由于研究涉及多批次的參比制劑和仿制制劑在多個介質(zhì)中的溶出曲線，很多產(chǎn)品還包括多個規(guī)格，溶出曲線數(shù)據(jù)量很大，對比數(shù)據(jù)常常存在不全面或者出現(xiàn)錯誤的情況。
因此在數(shù)據(jù)整理時，應(yīng)明確擬合所選的時間點，每一批參比制劑與仿制制劑之間的曲線擬合數(shù)據(jù)，各批次仿制制劑與BE批之間的曲線擬合數(shù)據(jù)，都應(yīng)該列出并分別計算相似因子。
通過溶出曲線相似性的比較應(yīng)能夠反映出通過良好的前期處方工藝設(shè)計和研究、充分的過程控制，可以保證申報時各規(guī)格各批次產(chǎn)品，以及上市后的產(chǎn)品與最初BE批產(chǎn)品的質(zhì)量一致性。
結(jié)語
建立一個合理、嚴格的質(zhì)量標準，是一致性評價的重要基石。
產(chǎn)品的工藝開發(fā)、工藝重現(xiàn)性評價、穩(wěn)定性考察以及與參比制劑的質(zhì)量一致性評價，都在確定的質(zhì)量標準基礎(chǔ)上展開，因此，質(zhì)量研究是研究和審評的重點內(nèi)容。體外評價部分雖然在120號文中被單獨列出，其實際上是作為一個關(guān)鍵評價目標，貫穿在整個產(chǎn)品的處方工藝和質(zhì)量研究的始終。
隨著我國制藥企業(yè)邁向國際化，國家藥品監(jiān)督管理局加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)，國際通用的研發(fā)和審評理念也逐步在國內(nèi)推行，不論是仿制藥還是一致性評價品種，其最終的目標都是建立一個完善合理的質(zhì)量保證體系，保證產(chǎn)品在批準后的整個產(chǎn)品生命周期達到與原研品或參比制劑質(zhì)量一致，從而更好為公眾健康服務(wù)。
來源：《中國新藥雜志》
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