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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-01-15 09:08
1. 溶解：是指一種或一種以上物質(zhì)（溶質(zhì)）以分子或離子狀態(tài)分散在另一種物質(zhì)（溶劑）中形成均勻分散體系的過程；
2. 溶液：是指由溶解過程所形成的分散體系；
3. 相互作用力：范德華力、氫鍵力和偶極力；一般來說，偶極力>氫鍵力>范德華力；
4. 溶解度（solubility）：指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中達(dá)到飽和時(shí)溶解藥物的最大量；
5. 特性溶解度（intrinsic solubility）：是指不含任何雜質(zhì)的化合物，在溶劑中不發(fā)生解離、締合，不與溶劑中的其他物質(zhì)發(fā)生相互作用時(shí)所形成的飽和溶液的濃度；
6. 平衡溶解度（equilibrium solubility）：是指在測(cè)定藥物溶解度時(shí)不排除溶劑、其他成分影響，此時(shí)測(cè)得的溶解度稱為平衡溶解度或表觀溶解度；
7. 溶出度（dissolution）：系指在規(guī)定的溶劑中，藥物從片劑、膠囊等固體制劑中溶出的速度和程度。
詳細(xì)介紹
一.溶解度的測(cè)定
1.《中國藥典》2015版規(guī)定
稱取（或量?。┕┰嚻分糜?5℃一定容量溶劑中，每隔5min強(qiáng)力振搖30s，觀察30min內(nèi)的溶解情況，若看不到溶質(zhì)顆?；蛞旱?，視為完全溶解。以此判斷藥物的溶解度
2. 特性溶解度的測(cè)定
? 依據(jù)相容原理圖確定
? 以藥物濃度為縱坐標(biāo)，以藥物質(zhì)量/溶劑體積的比值為橫坐標(biāo)，直線外推值比例為零，此時(shí)得到的即為特性溶解度；
3.平衡溶解度的測(cè)定
? 可查詢相關(guān)資料或法規(guī)得到，或用法規(guī)規(guī)定方法進(jìn)行測(cè)定；
4.平衡溶解度的測(cè)定
? 溫度：兼顧貯存和使用情況（4~5℃，25℃，37℃）；
? pH值：往往需要測(cè)定不同pH值時(shí)的溶解度，為溶出介質(zhì)的選擇提供參考；
? 恒溫?cái)嚢韬瓦_(dá)到平衡的時(shí)間
二.影響溶解度的因素
1. 藥物極性
? 藥物的溶解度是藥物與溶劑相互作用的結(jié)果；
? 若藥物與溶劑形成分子間氫鍵，在極性溶劑中溶解度大，但在非極性溶劑中溶解度??；
? 若藥物與溶劑形成分子內(nèi)氫鍵，在極性溶劑中溶解度小，但在非極性溶劑中溶解度增大；
? （針對(duì)藥物結(jié)構(gòu)）形成可溶性鹽或在分子中引入親水基團(tuán)——增加水中溶解度；
2. pH值和同離子效應(yīng)
? 大多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，其溶解度與pH有關(guān)；pH值不僅能影響藥物的溶解度，還對(duì)藥物的有效性、安全性和穩(wěn)定性有影響，所以在進(jìn)行pH調(diào)節(jié)時(shí)應(yīng)綜合考慮各方面的因素；
? 由于胃腸道較為復(fù)雜的pH梯度變化，因此，在胃腸道生理pH范圍的溶解度差的藥物，往往生物利用度低；
? 此外，一般在難溶性鹽類飽和溶液中，加入相同離子化合物時(shí)，會(huì)降低其溶解度；例如：有些鹽酸鹽類藥物+生理鹽水（0.9%氯化鈉）配伍時(shí)，溶解度會(huì)降低；
3. 溫度
? 取決于溶解過程是吸熱過程還是放熱過程；
? 若為吸熱過程，則溶解度隨溫度升高而增大；
? 若為放熱過程則相反，升高溫度，溶解度反而減??；
? 若溶解過程既不吸熱也不放熱，則溶解度不受溫度的影響；如氯化鈉的溶解；
4. 溶劑化作用和水合作用
? 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)；通常情況下，陽離子與水之間的相互作用力更強(qiáng)；
? 離子大小和離子表面積是水分子極化的決定因素；
5. 藥物的晶型——多晶型(polymorphism)
? 多晶型：是同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象；
? 不同晶型具有不同的理化特性，對(duì)藥物的溶解度和體內(nèi)生物學(xué)行為影響很大；
通常，穩(wěn)定型：熔點(diǎn)高、溶解度?。?/span>
亞穩(wěn)定型或無定形：熔點(diǎn)低、溶解度大；
? 此外，多晶型藥物還應(yīng)特別注意晶型轉(zhuǎn)化問題；
? 近年研究顯示，藥物共晶可以顯著增加藥物溶解度，如卡馬西平共晶，其溶解度提高近百倍；
6. 粒子大小
? 對(duì)于水溶性藥物和粒徑大于2μm的難溶性藥物，粒徑大小對(duì)藥物溶解度的影響不大；
? 對(duì)于難溶性藥物，粒徑小于100nm時(shí)，藥物的溶解度與粒徑大小有關(guān)；并且隨著粒徑的減小，溶解度增大；
? 目前常用的微粉化技術(shù)如氣流粉碎，僅能達(dá)到微米級(jí)別，故對(duì)藥物溶解度的影響不大；
7. 粒子的其他性質(zhì)
三.增加溶解度的方法
1. 增溶（solubilization）
? 增溶劑：具有增溶作用的表面活性劑；（膠束增溶）
? 影響增溶的因素：
增溶劑種類：如極性藥物，非離子表面活性劑的HLB值越大，增溶效果越好；HLB 15~18；
藥物的性質(zhì)：一般，藥物分子量越大，增溶量越少；
加入順序：一般藥物先與增溶劑混合后再加入溶劑；
1→親水性藥物；2~4→兩親性藥物；5→疏水性藥物
2. 助溶（hydrotropy）
? 助溶劑：難溶性藥物與加入的第3種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間配伍物、復(fù)鹽或締合物等以達(dá)到增加溶解度的目的，第3種物質(zhì)即為助溶劑；
? 助溶劑的分類：
有機(jī)酸及其鈉鹽：如苯甲酸鈉、水楊酸等——咖啡因、核黃素等；
酰胺化合物：烏拉坦、尿素、煙酰胺等——鹽酸奎寧等；
無機(jī)鹽：如碘化鉀——碘。
3. 潛溶（cosolvency）
? 潛溶劑（cosolvent）：顯著增加藥物溶解度的復(fù)合溶劑；
? 如水+極性溶劑（如乙醇、丙二醇、甘油、PEG等）（乙醇，肌注：濃度宜盡量低，減小刺激；丙二醇，口服：有辛辣不適感）；
? 注意：潛溶并不是所有的比例都能顯著的增加藥物的溶解度，這種混合溶劑需要在特定的比例，特定的范圍之內(nèi)才能達(dá)到最佳的增溶效果；
? 影響因素：
混合溶劑中各溶劑的不利：最佳比例需實(shí)驗(yàn)確定，應(yīng)注意混合及滴注過程中可能由于溶劑比例的變化，而導(dǎo)致溶解度變化，產(chǎn)生沉淀或其他不良反應(yīng)；同時(shí)，滴注速度宜緩慢；
混合溶劑種類：水性注射劑，多選丙二醇、甘油、PEG，如苯巴比妥：35%苯二醇或乙醇，如尼莫地平注射液，50%乙醇。
4.制成鹽類
? 如難溶性弱酸、弱堿——成鹽
? 弱酸類：如苯巴比妥類、磺胺類——氫氧化鈉、碳酸氫鈉等堿成鹽；
? 弱堿類：普魯卡因、可卡因等——鹽酸、磷酸、枸櫞酸等酸成鹽；
? 注意問題：除了影響溶解度，還可能引起穩(wěn)定性、刺激性等方面的變化；如乙酰水楊酸鈣要比乙酰水楊酸鈉更穩(wěn)定；奎尼丁鹽酸鹽刺激性小于奎尼丁葡萄糖酸鹽；
5.藥物共晶
? 藥物共晶：藥物活性分子與共晶試劑通過分子間作用力（如氫鍵）形成的新晶型。——不破壞藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)；
? 例如：
卡馬西平——煙酰胺：化學(xué)穩(wěn)定性提高；
呋塞米——腺嘌呤：10%乙醇溶液中的溶解度提高6~11倍；
美洛昔康——阿司匹林：溶解度提高40幾倍；
6. 其他方法
? 微粉化技術(shù)：促進(jìn)溶出，但對(duì)藥物溶解度影響不大；
? 包合技術(shù)：改善水溶性；
? 固體分散技術(shù)：提高分散度，增加溶解度；
7. 補(bǔ)充
? 值得注意的是，在增加藥物溶解度的同事，要兼顧考慮藥物的穩(wěn)定性、療效和安全性。
四.溶出速度
1. 溶出度（dissolution）
? 系指在規(guī)定的溶劑中，藥物從片劑、膠囊等固體制劑中溶出的速度和程度；
2. 溶出過程
? 溶質(zhì)分子從固體表面溶解，形成飽和層；
? 經(jīng)過擴(kuò)散層，進(jìn)入溶液內(nèi)。
3.Noyes-Whitney方程
? dC/dt=kS(Cs-C)；
式中，k：溶出速率常數(shù)；S：藥物顆粒表面積；Cs：藥物溶解度；
當(dāng)Cs?C時(shí)，公式簡(jiǎn)化為：dC/dt=kSCs；
漏槽條件（sink condition）：即藥物溶出后立即移除，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液中的藥物濃度很低；
五.影響藥物溶出速度的因素
1. 固體的粒徑與表面積
崩解、粒徑
2. 藥物的溶出速率常數(shù)
攪拌、溫度、黏度
? 擴(kuò)散系數(shù)——受介質(zhì)黏度和藥物分子大小的影響；
? 擴(kuò)散層厚度——攪拌；
3. 藥物的溶解度
溫度、晶型、制劑工藝
4. 劑型因素
處方、工藝
來源：艾特森制藥裝備
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