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口服固體制劑研發(fā)流程可分為處方工藝開(kāi)發(fā)、中試放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移/工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)階段。現(xiàn)在將前兩個(gè)流程做一個(gè)簡(jiǎn)單的介紹：

在固體制劑研發(fā)流程中，處方工藝開(kāi)發(fā)和中試放大這兩個(gè)階段主要是在研發(fā)范疇，這兩個(gè)階段主要以研發(fā)為主，不會(huì)納入GMP體系管理。

處方工藝開(kāi)發(fā)的主要任務(wù)是研發(fā)人員能夠初步確定處方工藝和控制策略，這個(gè)階段在實(shí)際的工作開(kāi)展過(guò)程中，要通過(guò)文獻(xiàn)檢索明確被仿制劑的產(chǎn)品劑型、產(chǎn)品的規(guī)格、產(chǎn)品的包裝、給藥途徑、產(chǎn)品的質(zhì)量控制、藥物動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定性、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存期限等，在QbD理念中，我們可以稱(chēng)其為目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target ProductProfile ,QTPP）.明確了QTPP,那么就可以進(jìn)行處方前研究了，處方前研究是為了確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在QbD中，關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs（Critical Material Attributes）,是影響藥物安全性和有效性的屬性，如含量均勻度、含量、溶出、降解產(chǎn)物等，通過(guò)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，能夠明確大致思考的方向。緊接著就進(jìn)入了處方工藝開(kāi)發(fā)階段，通過(guò)文獻(xiàn)檢索等我們大概知道了被仿制劑的原輔料組成，但是比較棘手的是，我們只知道原輔料的組成名稱(chēng)，至于原料是什么樣的晶型、什么樣的粒徑、輔料是什么樣的型號(hào)，這個(gè)是查不到的，就是退一萬(wàn)步講，查到了，你信不？有的人會(huì)說(shuō)可以做逆向工程，這個(gè)是個(gè)辦法，但逆向工程的檢測(cè)手段同樣是需要預(yù)估的幾個(gè)輔料型號(hào)作為對(duì)比測(cè)試才會(huì)給一個(gè)大概的型號(hào)，大概的用量，到頭來(lái)還需要自己摸索，逆向工程在你最后篩選出處方比例及型號(hào)組成的前提現(xiàn)，再去做逆向工程，能夠幫助你優(yōu)化處方比例和型號(hào)組成，所以在此之前大量的試驗(yàn)還是不可缺少的，這個(gè)時(shí)候，在《輔料大全》等資料中找出處方對(duì)應(yīng)輔料的屬性，了然于心，再根據(jù)功能性輔料的作用，以及制劑的特點(diǎn)，判斷出處方工藝，如果有拿捏不好的，可以預(yù)設(shè)幾個(gè)處方，做幾個(gè)工藝的制備，比較出具有區(qū)分力的工藝條件，怎樣比較？需要在制備的過(guò)程中，看工藝能否走通，這樣可以排除一些，另外就是檢測(cè)，檢測(cè)方法可以查到，對(duì)查到的檢測(cè)方法可以拿被仿制劑進(jìn)行評(píng)估，從而優(yōu)化，到最后能檢測(cè)。當(dāng)你把處方中的輔料型號(hào)差不多確定下來(lái)了，而且通過(guò)檢測(cè)也能滿(mǎn)足要求，那么這個(gè)時(shí)候，我們?cè)儆靡粋€(gè)方法去評(píng)估處方型號(hào)組成是否合適，工藝是否改進(jìn)，那就是原輔料相容性實(shí)驗(yàn)研究，本來(lái)原輔料相容性實(shí)驗(yàn)室應(yīng)放在處方前研究，但個(gè)人覺(jué)得，先有能夠滿(mǎn)足溶出要求的處方和工藝，做到心中有底，這個(gè)時(shí)候再確定原輔料之間是否相容，如果不相容，那么前期的試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)正好能夠用到進(jìn)行問(wèn)題的排查和解決。如果相容，繼續(xù)推進(jìn)。處方工藝開(kāi)發(fā)階段要完成的任務(wù)：初步確定關(guān)鍵物料屬性CMAs（Critical Material Attributes）、初步確定確定處方工藝，明確關(guān)鍵物料屬性、處方配比和關(guān)鍵工藝參數(shù)，還要明確關(guān)鍵物料屬性、處方配比和關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化對(duì)關(guān)鍵物料屬性的影響，這種影響需要評(píng)估手段，所以就要有一個(gè)能夠檢測(cè)變化帶來(lái)影響的分析方法，對(duì)于口服固體制劑最主要的是開(kāi)發(fā)出一條具有區(qū)分力的溶出曲線，具有區(qū)分力的溶出曲線才能夠更好的評(píng)價(jià)被仿制劑和仿制制劑之間的差距，對(duì)于一致性評(píng)價(jià)目前尤為重要，在逐漸的開(kāi)發(fā)中，要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，形成控制策略，這是一個(gè)不斷優(yōu)化的過(guò)程，沒(méi)有最好，只有更好?，F(xiàn)在的制劑開(kāi)發(fā)都要以滿(mǎn)足一致性評(píng)價(jià)的生物等效。因?yàn)楝F(xiàn)在大多數(shù)研究就夠還是仿制為主。處方開(kāi)發(fā)報(bào)告完成了，也就能進(jìn)入下一個(gè)開(kāi)發(fā)階段。

中試放大，并沒(méi)有達(dá)到商業(yè)化生產(chǎn)的地步，對(duì)于目前這個(gè)形式，建議如果有一定的經(jīng)濟(jì)實(shí)力，就直接進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)批的批量進(jìn)行放大，這樣可以省去了中試到商業(yè)化生產(chǎn)批量的過(guò)渡，每一個(gè)過(guò)渡也都是摸索，成敗參半。直接進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)批量的放大的好處就是以后研發(fā)的摸出來(lái)的工藝就可以直接應(yīng)用于生產(chǎn)部門(mén)的上市生產(chǎn)，效率高。缺點(diǎn)很明顯，小試直接進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)批批量的放大試制，比較冒險(xiǎn)，如果失敗，大批量的物料損失，老板心里可能在滴血，但是這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)站在研究者的視角覺(jué)得比較值，一旦成功，能夠大大縮短研制進(jìn)程，當(dāng)然成功不能是個(gè)運(yùn)氣，要有充分的小試摸索，把可能出現(xiàn)的問(wèn)題都囊括在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，問(wèn)題考察到了，解決的策略制定好了，成功是必然的，但是失敗了呢，那就更值得了，知道了放大生產(chǎn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，解決就好，你要想想，你雖然失敗了，但是你失敗的平臺(tái)可是在商業(yè)化生產(chǎn)的大設(shè)備上，工藝開(kāi)發(fā)的目的不就是商業(yè)化生產(chǎn)嗎！解決了問(wèn)題，就算是大大的成功了。這種值得的失敗，只是針對(duì)研究者做了充分的研究，而不是那些研究者沒(méi)有做充分研究，憑著無(wú)知無(wú)畏的心態(tài)去探險(xiǎn)，失敗后除了他自己沒(méi)責(zé)任，其他人都有責(zé)任，這種行為有損研究人員的技術(shù)榮譽(yù)感。這段內(nèi)容只是個(gè)人想法，有用就參考，沒(méi)用就略過(guò)。

中試放大是建立生產(chǎn)工藝和控制策略，既然是建立生產(chǎn)工藝和控制策略，那么就要做好充分的準(zhǔn)備，大家都知道處方工藝開(kāi)發(fā)一般是在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，中試放大那就要到生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行，這是一個(gè)跨越，那就要做好充分的準(zhǔn)備，那么我就以問(wèn)題的形式明確，場(chǎng)地和設(shè)備方面：中試放大車(chē)間能否滿(mǎn)足要求？設(shè)備能夠滿(mǎn)足要求嗎？設(shè)備有沒(méi)有做過(guò)確認(rèn)？設(shè)備裝載量有多大？設(shè)備的最低裝載量是多少？我做多大的批量試制是合適的？設(shè)備的參數(shù)范圍的最低值能否滿(mǎn)足要求？原、輔、包方面：我的中試放大主要以研發(fā)為主，不納入GMP管理，那么我中試放大的原、輔、包最低要滿(mǎn)足什么要求？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面：放大的品種對(duì)于車(chē)間多產(chǎn)品共線能夠帶來(lái)多大影響？風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別有多大？既然是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，還有就是試制放大的品種在活性成分能夠有效清潔，清潔方法能否進(jìn)行有效檢測(cè)？既然是中試放大，放大方案是不可少的，方案中要不要包括：工藝規(guī)程、批記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)、取樣和檢測(cè)計(jì)劃等？中試放大涉及到的檢測(cè)方法，要不要提前進(jìn)行分析方法預(yù)確認(rèn)？一切準(zhǔn)備就緒，車(chē)間也給安排之后，開(kāi)始要進(jìn)入實(shí)施階段，車(chē)間也是新接觸研發(fā)的品種，這個(gè)時(shí)候要進(jìn)行人員的培訓(xùn)，最主要的還是工藝方面的培訓(xùn)及特別注意點(diǎn)，對(duì)于設(shè)備，車(chē)間有經(jīng)驗(yàn)的人員會(huì)比我們熟悉，這個(gè)時(shí)候在培訓(xùn)的時(shí)候，可以就某些細(xì)節(jié)跟設(shè)備操作人員溝通了解，這樣既能知道需要的，又方便后續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中的有效溝通。在中試試制的過(guò)程中，工藝方案不知一層不變的，研究人員要根據(jù)過(guò)程中暴露的現(xiàn)象與之前的經(jīng)驗(yàn)結(jié)合起來(lái)，及時(shí)進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，中間控制環(huán)節(jié)，尤其是中控檢測(cè)要及時(shí)進(jìn)行跟蹤記錄，這也是原始數(shù)據(jù)。其實(shí)每個(gè)環(huán)節(jié)都要進(jìn)行細(xì)致的觀察和記錄，這是研究人員思考的最優(yōu)價(jià)值的線索。在這次中試放大試制中，同時(shí)也會(huì)經(jīng)歷實(shí)實(shí)在在的清潔過(guò)程，這個(gè)時(shí)候就要對(duì)清潔方式和清潔效果進(jìn)行確認(rèn)，還有就是口服固體制劑的每個(gè)操作單元并不像理想中的那么及時(shí)進(jìn)行，所以中間體暫存期的考察就成了必要而不可或缺的。其實(shí)實(shí)施階段就是一個(gè)理論到實(shí)踐的過(guò)程，尤其是對(duì)于第一次進(jìn)行中試放大的研究員來(lái)說(shuō)，心里面總會(huì)有些許緊張和擔(dān)心。那么既然都心跳了一把，總該進(jìn)行總結(jié)吧，這就要進(jìn)行總結(jié)：要有中試總結(jié)報(bào)告，要有過(guò)程回顧，存在什么問(wèn)題，分析原因，整改措施，這都要進(jìn)行思考，至于分析方法驗(yàn)證、初步穩(wěn)定性考察，這都要放大成功，考察沒(méi)有問(wèn)題了，綜合評(píng)估后才會(huì)進(jìn)行預(yù)BE。

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