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近來(lái)隨著人們對(duì)環(huán)保、安全、可持續(xù)發(fā)展越來(lái)越重視，殼聚糖作為天然高分子材料，逐步進(jìn)入人們的視野，也引來(lái)了大批的研究者的關(guān)注研究，由于其具有生物降解性、生物相容性、可持續(xù)性、無(wú)毒、抑菌等多種優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于食品、紡織、農(nóng)業(yè)、環(huán)保、化妝品等各個(gè)行業(yè)。本文主要講述了殼聚糖的特性及其在各種給藥系統(tǒng)中的最新研究進(jìn)展。

1. 前言

近年來(lái)隨著新藥研發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，許多藥物活性化合物已被發(fā)現(xiàn)。然而，將藥效物質(zhì)傳遞到靶向目標(biāo)是治療疾病的關(guān)鍵。合適的給藥系統(tǒng)(DDSs)可以增強(qiáng)這些新型藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，增強(qiáng)其細(xì)胞/組織和生物相容性。因此，研究高效、可靠、安全的給藥系統(tǒng)成為了研究學(xué)者們的香餑餑。

新型給藥制劑在過(guò)去的四十年里快速發(fā)展，與傳統(tǒng)制劑相比有很多優(yōu)勢(shì)，如增強(qiáng)吸收速率和生物相容性，保護(hù)藥物避免被酶解，精準(zhǔn)給藥至細(xì)胞和組織，調(diào)控體內(nèi)的藥物濃度。盡管這些優(yōu)點(diǎn)很有吸引力，但也存在一些缺陷，比如毒性、降解副產(chǎn)品和不可生物降解，這仍然是我們面臨的問(wèn)題。因此可降解的生物相容性聚合物受到高度重視，天然高分子材料，如多糖、多肽或磷脂通常被用作載體。其中，殼聚糖是一種陽(yáng)離子多糖，其卓越的物理特性和生物特性在給藥系統(tǒng)中獲得越來(lái)越多的認(rèn)可。

2.  來(lái)源

殼聚糖是甲殼素（如圖2a）衍生物，通常是通過(guò)甲殼素的堿性脫乙?；@得的。如果甲殼素的來(lái)源是真菌，則需進(jìn)行酶提取得到甲殼素，然后將甲殼素部分脫乙酰以獲得殼聚糖。螃蟹和蝦殼至今仍然是甲殼素的主要來(lái)源。圖1說(shuō)明了提取來(lái)源和從該來(lái)源加工甲殼素和殼聚糖的方法。

圖1殼聚糖的來(lái)源和提取方法

殼聚糖是一種無(wú)毒，半結(jié)晶，可生物降解，具有生物相容性的線性多糖，由隨機(jī)分布的N-乙酰氨基葡萄糖和β1-4相連的氨基葡萄糖單元組成（如圖2b）。

圖2甲殼素和殼聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖（a.甲殼素、b.殼聚糖）

殼聚糖由于含伯氨基，帶正電荷，具有良好的粘接特性，能增強(qiáng)粘膜黏附，增加藥物滲透作用的時(shí)間。殼聚糖具有較高的腎臟清除率，可以被酸和酶降解，降解產(chǎn)物可以通過(guò)腎臟清除。殼聚糖在生物系統(tǒng)中的生物降解速度和程度取決于脫乙酰度（DD），降解率隨DD的增加而降低。殼聚糖的抗氧化特性也吸引了科學(xué)家的注意。AbhijeetB Muley等指出具有較低分子量（Mw）的殼聚糖具有比具有更高M(jìn)w的殼聚糖具有更高的抗氧化性能。殼聚糖可以有效地加工成各種功能形態(tài)，包括凝膠，納米纖維，微珠，膜，支架，納米原纖維，納米顆粒，微粒和海綿狀結(jié)構(gòu)。因此，殼聚糖由于其卓越性能和各種形態(tài)被廣泛應(yīng)用于各種給藥系統(tǒng)中。

3.  殼聚糖在給藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

在過(guò)去幾十年里大量的藥品被發(fā)現(xiàn)，其中有些具有極佳的療效，然而，它們的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)非常差，導(dǎo)致全身不良反應(yīng)。因此，給藥系統(tǒng)研究成為了關(guān)鍵，如利用水凝膠，微珠、微球、納米顆粒、納米纖維、脂質(zhì)體等來(lái)提高療效。這些給藥系統(tǒng)的制備方法有很多，如乳化交聯(lián)、凝聚/沉淀、噴霧干燥、聚合法、離子凝膠法、反膠束法、篩分法。以下是以殼聚糖為載體的制劑通過(guò)不同的給藥途徑，使藥物到達(dá)所需部位，發(fā)揮療效的應(yīng)用。

3.1  粘膜給藥

為了避免首過(guò)效應(yīng)，出現(xiàn)了粘膜給藥系統(tǒng)，殼聚糖由于其粘附性和高滲透性是最理想的粘膜給藥載體之一。膠束具有分子可修飾性，生物相容性，載藥性，生物降解性，被應(yīng)用于該給藥系統(tǒng)中。研究人員合成了磷酸化的殼聚糖-硬脂酸共軛物（CSSAP），隨后將其轉(zhuǎn)化為ζ電勢(shì)變化的膠束。最初，帶負(fù)電荷的區(qū)域使膠束跨粘液層擴(kuò)散，隨后的正電荷改善藥物與細(xì)胞膜和粘液的接觸，從而避免向后擴(kuò)散的效果（見(jiàn)圖3）。CSSAP膠束顯示出較高的粘液滲透和細(xì)胞締合（HEK-293細(xì)胞）性，因此可用于疏水性藥物和大分子藥物的粘膜給藥。

圖3.殼聚糖納米顆粒(CS-NP)的結(jié)構(gòu)及其與黏液層的關(guān)系示意圖。

（從左邊開(kāi)始的CS-NP，當(dāng)它到達(dá)黏液層時(shí)，在靜電吸引的幫助下與帶負(fù)電荷的黏液層結(jié)合，并隨著時(shí)間釋放藥物）

癌癥研究仍然是所有研究人員喜歡的內(nèi)容。但是，設(shè)計(jì)對(duì)人體內(nèi)部新陳代謝狀態(tài)有反應(yīng)的輸送系統(tǒng)仍然很麻煩。在各種刺激類型的系統(tǒng)中，pH響應(yīng)系統(tǒng)是用于設(shè)計(jì)敏感納米制劑來(lái)進(jìn)行抗癌治療最常用的方法。梁毅等利用席夫堿反應(yīng)，制備了一種多功能的黏膜粘附和pH響應(yīng)的殼聚糖二氫咖啡酸（CS-DA）和氧化支鏈淀粉（OP）注射用水凝膠，包載阿霉素（DOX）來(lái)治愈結(jié)腸癌。他們制備的水凝膠顯示出優(yōu)異的可注射性，體外pH依賴性和流變性，在不同pH條件下的釋放性極好，可有效破壞結(jié)腸腫瘤細(xì)胞（HCT116細(xì)胞），可注射的pH響應(yīng)型水凝膠主要用于粘膜粘附或結(jié)腸癌的藥物給藥。

處方藥依卡貝鈉具有抗黏膜性，為了克服這一缺點(diǎn)，J.Y.Kim等制備了依卡貝鈉殼聚糖蔗糖電解質(zhì)復(fù)合物（ChEs）。在藥物釋放實(shí)驗(yàn)中，與依卡貝鈉懸浮液相比，ChEs在12小時(shí)內(nèi)顯示出高達(dá)80％的持續(xù)釋放。C.N.Cheaburu-Yilmaz等制備并表征了伏立康唑交聯(lián)N異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）和聚乙烯醇（PVA）（CS-g-PNIPAAm/ PVA）冷凍凝膠。伏立康唑的載藥量為70％。該藥物的體外釋放曲線顯示出符合Fickian擴(kuò)散，8小時(shí)內(nèi)釋放38％，穩(wěn)定研究表明，儲(chǔ)存兩個(gè)月后冷凍凝膠制劑仍然穩(wěn)定。此外，HK-2細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明PNIPAAm/ PVA冷凍凝膠無(wú)毒。該復(fù)合材料是合適的粘膜給藥材料。

最近的殼聚糖制劑研究，如3D打印的木糖醇和雙氯芬酸鈉殼聚糖/PVA，曲安奈德兒茶酚共軛殼聚糖，強(qiáng)力霉素琥珀酸酯和吡哆醇鹽酸鹽戊二醛/殼聚糖，奧沙利鉑殼聚糖混懸液，西替利嗪殼聚糖，阿霉素殼聚糖和阿霉素的季銨鹽衍生物殼聚糖等均應(yīng)用于促進(jìn)粘膜給藥。

3.2    眼用制劑

傳統(tǒng)的眼科制劑如滴眼劑通常是用于治療眼前部疾病。由于眼中的結(jié)構(gòu)，如淚膜（鼻淚引流，催淚，淚液周轉(zhuǎn)，淚液稀釋），角膜（對(duì)擴(kuò)散的抵抗力高），結(jié)膜（對(duì)擴(kuò)散的抵抗力，全身性的吸收），使眼用制劑達(dá)到治療眼底疾病所需的治療濃度是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。為了促進(jìn)局部眼部治療給藥，科學(xué)家主要強(qiáng)調(diào)了兩種方法：（1）利用粘度增強(qiáng)劑，粘膜粘附劑，顆粒和/或原位膠凝系統(tǒng)來(lái)延長(zhǎng)角膜滯留時(shí)間，（2）利用滲透促進(jìn)劑，膠體載體（例如納米顆粒和脂質(zhì)體）。殼聚糖及其衍生物由于其粘膜黏附特性和可降解性，被用作眼部制劑控制釋放的載體。此外，殼聚糖制劑在角膜表面的保留時(shí)間比傳統(tǒng)眼用制劑更長(zhǎng)。

影響眼底病以令人震驚的速度增長(zhǎng)（占眼部疾病總數(shù)的55％）。膠體藥物載體（例如聚合物納米膠束）的最新發(fā)展為藥物輸送到眼后部的途徑打開(kāi)了一個(gè)窗口。如今，研究人員正在研究用于眼底疾病的納米膠束，使藥物濃度達(dá)到治療水平。例如，X.Xu等開(kāi)發(fā)了基于地塞米松（Dex）的殼聚糖寡糖-纈氨酸-纈氨酸-硬脂酸（CSOVV-SA）納米膠束，增強(qiáng)眼后部藥物生物利用度，該膠束被證明對(duì)增強(qiáng)粘膜粘附性，生物相容性和穿透性以及持續(xù)釋放藥物非常有用。

右旋糖酐（Dex）是用于治療不同炎癥的最大甾體活性物質(zhì)之一，像其他傳統(tǒng)的眼藥水一樣，Dex眼藥水給藥后也迅速通過(guò)眼淚或鼻淚引流除去，以及角膜上皮層的不滲透性導(dǎo)致生物利用度低。因此，市售的Dex滴眼液通常療效低下，需重復(fù)給藥以維持藥物治療所需濃度。為了克服這些缺陷，研究人員一直專注于一些如角膜前藥物保留，持續(xù)釋放藥物，及擴(kuò)大角膜通透性的研究。A.Yu等設(shè)計(jì)了共軛地塞米松-乙二醇?xì)ぞ厶牵―ex-GCS）納米顆粒（粒徑-277-289nm）水溶液。以磷酸鹽緩沖液（PBS，pH= 7.4）為釋放介質(zhì)的體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示Dex逐漸釋放，釋放時(shí)長(zhǎng)可達(dá)48小時(shí)。該Dex-GCS無(wú)細(xì)胞毒性，可以治療不同眼部炎癥疾病。

為了克服眼部用藥的缺陷，研究者們還研究了一種原位膠凝制劑，該制劑注入眼睛時(shí)，呈液體形式，但到達(dá)眼睛的結(jié)膜囊部位后變成粘彈性凝膠，隨后藥物持續(xù)釋放，可降低給藥頻率。H.Shi等人合成了基于己酰二醇?xì)ぞ厶牵℉GCS）的熱敏水凝膠（原位凝膠），以增強(qiáng)左氧氟沙星的眼生物利用度，研究結(jié)果表明HGCS可以延長(zhǎng)角膜前藥物的保留時(shí)間，體外細(xì)胞毒性研究表明無(wú)細(xì)胞毒性。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，載有左氧氟沙星的H-GCS水凝膠相比左氧氟沙星的水溶液可提供較高的Cmax和AUC0–12h（曲線下的面積），增強(qiáng)生物利用度。因此， H-GCS水凝膠可以用作局部眼用給藥的有利載體。

研究學(xué)者們?cè)O(shè)計(jì)了不同的殼聚糖用于改善眼部給藥的制劑。例如，酒石酸溴莫尼定殼聚糖，氟比洛芬殼聚糖，京尼平殼聚糖/明膠，噻嗎洛爾殼聚糖/明膠，鹽酸倍他洛爾MTT/殼聚糖，左氧氟沙星殼聚糖，槲皮素京尼平殼聚糖，香豆素殼聚糖，這些是最近的具有改善的眼部用藥的殼聚糖制劑。

3.3    經(jīng)皮給藥

經(jīng)皮給藥被認(rèn)為是最受青睞的替代口服和靜脈給藥的途徑，因?yàn)槠渚哂忻黠@優(yōu)勢(shì)，即各種藥物載體均可以通過(guò)透皮途徑直接進(jìn)入全身循環(huán)，避免肝臟代謝，并且不受胃中酸性介質(zhì)，酶以及可變血漿濃度的影響?？蓪⑺幬镆詿o(wú)創(chuàng)方式，如噴霧、貼劑或凝膠形式通過(guò)皮膚給藥。該給藥系統(tǒng)需要具備無(wú)毒、無(wú)刺激的材料，同時(shí)該材料不應(yīng)與治療藥物反應(yīng)。但是上市經(jīng)皮給藥產(chǎn)品很少能透過(guò)皮膚角質(zhì)層障礙，為了克服這一缺陷，必須提高藥物制劑的細(xì)胞滲透性。J.Radwan-Prag等以乙酰水楊酸為模型藥物，采用化學(xué)交聯(lián)法，制備了殼聚糖氧化鋅納米水凝膠，小鼠成纖維細(xì)胞L929毒性試驗(yàn)表明該制劑無(wú)毒，藥物釋放試驗(yàn)研究表明，新型水凝膠按一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型釋放，可有效控制藥物的釋放。

卵磷脂/殼聚糖納米顆粒（LCNs）已受到全世界的關(guān)注。LCN是通過(guò)靜電相互作用通過(guò)自組裝帶正電荷的殼聚糖和帶負(fù)電荷的卵磷脂而合成的。由于殼聚糖和卵磷脂均具有增強(qiáng)的滲透性和粘膜粘附性，可以擴(kuò)大藥物在不同生物屏障上的滲透，可以通過(guò)口腔，粘膜，透皮和眼的生物屏障，具有廣闊的應(yīng)用前景。黃芩素是一種天然的類黃酮，具有抗菌和消炎作用，是治療皮膚病的理想藥物。但是，由于其不良的親脂性和親水性，其藥用受到限制。為了增強(qiáng)黃芩素的穩(wěn)定性，藥物滲透性和延長(zhǎng)藥物保留時(shí)間，J.Ye等制備了黃芩素卵磷脂/殼聚糖納米顆粒，包封率高達(dá)84.5%，具有良好的滲透性和較長(zhǎng)的藥物保留時(shí)間，無(wú)皮膚刺激性。

一種有效的阿片類藥物拮抗劑納曲酮（NTX）鹽酸鹽可以肌內(nèi)或口服給藥。這兩種給藥途徑都有明顯的缺點(diǎn)?？诜﨨TX會(huì)通過(guò)肝臟代謝，導(dǎo)致胃腸道不適及血漿濃度波動(dòng)。肌內(nèi)注射NTX成本高昂，需要醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)，并且注射會(huì)引起局部疼痛。NTX的透皮給藥可以克服肌肉和口服給藥的缺點(diǎn)。然而，NTX的親水性限制了其在透皮吸收中的應(yīng)用。近年來(lái)，微針（MN）透皮給藥已被發(fā)現(xiàn)可用于NTX的透皮給藥，可增強(qiáng)藥物向皮膚深層的滲透。A.T.Ogunjimi等將殼聚糖-NTX微球與微針給藥相結(jié)合，可使NTX通過(guò)皮膚屏障。采用噴霧干燥法將NTX包封到殼聚糖微球中，包封率為70％～87％，殼聚糖-NTX微球經(jīng)過(guò)微針注射NTX的通量為11.6±2.2μg/cm2?h，遠(yuǎn)大于NTX皮膚直接給藥量，殼聚糖-NTX微針可增強(qiáng)患者的依從性，并改善NTX在皮膚上的持續(xù)給藥。

為了克服肌肉和口服藥物給藥的缺陷和提高患者順應(yīng)性，研究人員設(shè)計(jì)了許多新型透皮給藥制劑，如吲哚菁綠殼聚糖包衣脂質(zhì)體、玫瑰紅B水溶性殼聚糖、鹽酸西替利嗪殼聚糖、吡非尼酮?dú)ぞ厶呛Ｔ逅徕c、利多卡因殼聚糖等，這些制劑均可以促進(jìn)透皮給藥吸收。

3.4    口服給藥

口服給藥由于可以大規(guī)模生產(chǎn)，患者順從性較好，通常為首選給藥方式，但是要實(shí)現(xiàn)有效的口服治療，必須克服幾個(gè)障礙，例如，pH值可變（胃是高酸性的），酶的存在，肝臟中的首過(guò)代謝以及腸吸收障礙。上述問(wèn)題限制了活性物質(zhì)進(jìn)入全身循環(huán)，因此降低了口服藥物生物利用度。喜樹(shù)堿（CPT）被認(rèn)為是一種功能強(qiáng)大的有效活性物質(zhì)，在不同的癌細(xì)胞系中具有廣泛的細(xì)胞毒性。但CPT容易水解為羧酸鹽和水溶性差限制了其功效。水凝膠作為載體，可為增加藥物溶解度。其次，其三維結(jié)構(gòu)主要由抗腫瘤藥物組成，可控制CPT在作用部位的釋放，延長(zhǎng)作用時(shí)間。研究人員通過(guò)殼聚糖的胺基和THPC的羥甲基之間的共價(jià)鍵合制備了CPT殼聚糖水凝膠，提高了CPT的溶解性，可保護(hù)腸粘膜，以及延長(zhǎng)給藥部位的CPT濃度（持續(xù)釋藥48小時(shí)），較好的生物相容性和低毒性。

大黃酸（RH，1–8二羥基-3-羧基蒽醌），具有保護(hù)腎臟、抗炎、抗腫瘤、抗菌等藥理作用，已引起了全世界的關(guān)注。然而由于RH水溶性較小，生物利用度低，使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用受到阻礙。L.Jingwen等采用酰胺化法制備大黃酸殼聚糖（RH-LMWC），研究結(jié)果表明RH-LMWC共軛體系可提高穩(wěn)定性,可幫助延長(zhǎng)RH的半衰期，增加了溶解性。

蝦青素（ASTX）是治療肝纖維化的藥物，由于其水溶性差和生物利用度低，用藥受到限制。Q.Hu等將ASTX摻入硬脂酸共軛物中制備殼聚糖-酪蛋白酸鈉-葡聚糖三元復(fù)合物（SA-CS/ NaCas /Odex）。這項(xiàng)研究為開(kāi)發(fā)納米粒子基于通過(guò)口服提供親脂性藥物來(lái)治療肝纖維化提供了一種新穎的方法。另外，Q.Hu和他的團(tuán)隊(duì)利用戊二醛（GA）和氧化葡聚糖作為交聯(lián)劑制備姜黃素殼聚糖納米顆粒（SA-CS/ NaCs）。該納米顆粒被證明在進(jìn)食狀態(tài)和禁食胃腸道條件下均具有良好的控釋特性，在中性環(huán)境下表面電荷呈正電荷，這表明其有望作為疏水性藥物的口服緩釋載體。在另一項(xiàng)研究中，M.Motiei等人通過(guò)水包油乳液/離子膠凝方法制備的兩親性殼聚糖NP促進(jìn)了疏水性藥物來(lái)曲唑（LTZ）的吸收體外實(shí)驗(yàn)證明起初，LTZ突然釋放，隨后是緩慢釋放。

4 、結(jié)語(yǔ)

除上述給藥系統(tǒng)以外，殼聚糖在肺部給藥、陰道給藥、鼻腔給藥等等，均有應(yīng)用，如布地奈德殼聚糖納米顆粒、妥布霉素海藻酸鹽/殼聚糖顆粒、頭孢克肟的殼聚糖-海藻酸鹽微球、克霉唑包裹在殼聚糖/PLGA納米顆粒、布洛芬殼聚糖、馬來(lái)酸氯苯那敏殼聚糖等等。這篇綜述講述了利用殼聚糖制備成不同給藥途徑的藥用劑型，殼聚糖及其衍生物在藥物制劑給藥系統(tǒng)方面具有巨大的應(yīng)用前景。

原文來(lái)源：

B S P A , C V S . Connecting the dots in drug delivery: A tour d'horizon of chitosan-based nanocarriers system[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2020. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813020352491?via%3Dihub