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中藥臨床應(yīng)用較廣泛，安全性涉及多種復(fù)雜因素：既有成分復(fù)雜、毒性成分及毒性機(jī)制不明確的因素，不合理聯(lián)合用藥、超劑量、超療程、辨證失誤等使用因素，也涉及藥材種植的污染殘留、炮制不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致的質(zhì)量缺陷。藥品上市后研究的主要內(nèi)容是嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，近年來文獻(xiàn)報(bào)道涉及中藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是注射劑的過敏反應(yīng)、口服中成藥的藥源性重要臟器損傷等。如何早期發(fā)現(xiàn)、科學(xué)評(píng)價(jià)、及時(shí)防控涉及中藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，成為中藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)鍵內(nèi)容。本文梳理了中藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容，分析了中藥的特點(diǎn)，并以何首烏為例，對(duì)中藥風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、評(píng)估、控制提出了意見建議。

 

關(guān)鍵詞  

中藥；不良反應(yīng)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；風(fēng)險(xiǎn)管理；何首烏

 

基金項(xiàng)目

中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)（201507004）

 

一直以來，黨和國(guó)家高度重視中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展?！吨泄仓醒雵?guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出“堅(jiān)持中西醫(yī)并重、打造中醫(yī)藥和西醫(yī)藥相互補(bǔ)充協(xié)調(diào)發(fā)展的中國(guó)特色衛(wèi)生健康發(fā)展模式”，要求“建立健全符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥安全、療效評(píng)價(jià)方法和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”。本文剖析了中藥安全用藥的特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)防控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并以中藥何首烏使用的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與控制為例，介紹了我國(guó)在中藥監(jiān)管科學(xué)研究方面所取得的部分進(jìn)展。

 

01、中藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的主要范疇

 

中藥既涉及與其自身有關(guān)的固有風(fēng)險(xiǎn)，也涉及人為風(fēng)險(xiǎn)，如質(zhì)量缺陷、標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤、不合理使用、辨證失誤等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)獲益比失衡，影響中藥的臨床治療地位及應(yīng)用價(jià)值。與其他藥品類似，中藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)主要針對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)容包括評(píng)估一個(gè)已知嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)與用藥的關(guān)系；評(píng)估嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)與用藥的關(guān)系；當(dāng)已有數(shù)據(jù)提示潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，識(shí)別這種非預(yù)期的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)[1]。

 

1.1 嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

 

嚴(yán)重不良反應(yīng)一旦發(fā)生可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至危及患者生命，是藥品上市后研究的重點(diǎn)內(nèi)容。近年來，涉及中藥注射劑的過敏反應(yīng)、口服中成藥的藥源性重要臟器損傷的報(bào)道較多。一方面是社會(huì)更加關(guān)注中藥的安全使用；另一方面也體現(xiàn)出中醫(yī)藥在臨床應(yīng)用的規(guī)模日益增長(zhǎng)，涉及的不良反應(yīng)/ 不良事件（ADR/AE）數(shù)量有所增加。

 

1.1.1 過敏反應(yīng)及類過敏反應(yīng)

 

藥物過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)發(fā)生及進(jìn)展大多比較迅速，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可出現(xiàn)局部皮損、臟器損害或全身性損害，癥狀多較嚴(yán)重?！秶?guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2017 年）》顯示[2]，注射劑ADR/AE 報(bào)告總體以過敏反應(yīng)為主，嚴(yán)重報(bào)告占比相對(duì)較高；注射劑ADR/AE 中，累及器官系統(tǒng)排名前5 位的是皮膚及其附件損害（32.2%）、胃腸損害（18.4%）、全身性損害（13.2%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（7.7%）、心血管系統(tǒng)損害（4.7%）。

 

國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的77 期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中，10 期涉及中藥注射劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)，均涉及嚴(yán)重過敏反應(yīng)等表現(xiàn)。

 

1.1.2 重要臟器損傷

 

近年來，隨著中藥在臨床中的廣泛應(yīng)用，個(gè)別中藥涉及的重要臟器損傷逐漸凸顯，如雷公藤的肝損傷及生殖系統(tǒng)損害[3]、山豆根的神經(jīng)系統(tǒng)損害[4]、香加皮超劑量或長(zhǎng)期服用時(shí)的心血管損害（心律失常）[5-6]。某些歷史記載認(rèn)為“安全”的中藥也可能涉及不同程度的安全性問題，如何首烏[7]、補(bǔ)骨脂[8]、淫羊藿[9] 等中藥的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

 

1.2 與組方配伍及相互作用有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

 

中藥有“七情和合”“君臣佐使”“諸藥有相制使例”等配伍理論，通過合理炮制、配伍可“減毒存效”，辨證施治可“有故無殞”。“十八反”“十九畏”指的就是中藥方劑配伍時(shí)的禁忌。

 

中藥多為復(fù)方制劑，臨床常與其他藥品聯(lián)合使用；部分中藥為“藥食兩用”或可用于保健食品。與化學(xué)藥品比較，中藥涉及的藥物- 藥物相互作用（DID）、食物-藥物相互作用（FID）更為復(fù)雜[10]，引發(fā)的安全性問題值得關(guān)注。

 

1.3 特殊人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)

 

近年來，65 歲及以上老年人的ADR/AE 報(bào)告占比呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。2011 年65 歲及以上老年人的ADR/AE 報(bào)告占14.3%[11]，2015 年占21.5%[12]，2019 年已增長(zhǎng)至29.1%[13]。仙靈骨葆口服制劑肝損傷病例數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，老年患者可能是該藥致肝損傷的易感人群[14]。

 

2019 年涉及兒童用藥的ADR/AE 報(bào)告中，注射劑占77.6%，口服制劑占16.4%[13]。提示兒童作為特殊用藥人群，受臟器發(fā)育尚未完全等因素影響，對(duì)注射劑的耐受性可能較差。

 

老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女等處于特殊病理生理狀況，肝、腎功能不全影響患者藥品代謝，其用藥風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注。

 

1.4 不合理使用的風(fēng)險(xiǎn)

 

目前，國(guó)家藥監(jiān)局已發(fā)布77期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，其中40 期涉及注射劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)，27 期提示注射劑存在不合理使用現(xiàn)象。中藥注射劑涉及的不合理使用現(xiàn)象主要表現(xiàn)為超劑量、超適應(yīng)證、超適用人群用藥；靜脈給藥濃度過高、滴速過快；聯(lián)合用藥不當(dāng)、配伍禁忌用藥等[2]。

 

第61 期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》提示關(guān)注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，涉及風(fēng)險(xiǎn)的不合理用藥現(xiàn)象包括超劑量、長(zhǎng)期連續(xù)用藥、同時(shí)使用其他可導(dǎo)致肝損傷的藥品等。

 

02、中藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

 

《藥品管理法》第三條規(guī)定：“藥品管理應(yīng)當(dāng)以人民健康為中心，堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、社會(huì)共治的原則。”藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理是一系列藥物警戒行動(dòng)和干預(yù)，旨在識(shí)別、預(yù)防和減少藥品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，是對(duì)藥品整個(gè)生命周期全面和持續(xù)降低風(fēng)險(xiǎn)的過程，旨在實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化[15]。

 

中藥臨床應(yīng)用較廣泛，安全性涉及多種復(fù)雜因素。中藥多為復(fù)方制劑，組方及成分復(fù)雜；中醫(yī)講究辨證施治、隨證加減，個(gè)體間用藥差異亦較大；中藥多作用和緩，臨床多需聯(lián)合用藥，藥物相互作用對(duì)安全性亦有影響[16]。如何早期發(fā)現(xiàn)、科學(xué)評(píng)價(jià)、及時(shí)防控，成為中藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

 

2.1 中藥風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)

 

目前，常用的信號(hào)檢測(cè)方法多數(shù)基于化學(xué)藥品不良反應(yīng)的研究結(jié)果。依據(jù)非均衡性測(cè)量法的理論，通過構(gòu)建四格表，尋找藥物-事件組合的非均衡性分布，發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注的藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)（藥物-事件組合），分析可疑藥物與不良事件可能存在的關(guān)聯(lián)性。常用方法包括報(bào)告比值比法（reportingodds ratio，ROR）、成比例報(bào)告比值法（proportional ADR reporting ratio，PRR）、英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）、貝葉斯判別可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（Bayesianconfidence propagation neural network ，BCPNN） 算法等[17]。上述信號(hào)檢測(cè)方法，在檢測(cè)中藥風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)方面存在如下不足，影響中藥風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢出。

 

2.1.1 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)強(qiáng)度弱

 

2019 年， 全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)中，懷疑藥品為中藥的ADR/AE 報(bào)告數(shù)為化學(xué)藥品的15%，懷疑藥品為中藥的ADR/AE嚴(yán)重報(bào)告數(shù)占比僅為化學(xué)藥品的7.9%[13]。國(guó)家藥監(jiān)局藥品基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)中，中藥的批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)約為化學(xué)藥品的60%，中藥非處方藥的品種數(shù)約為化學(xué)藥品的3.5 倍。單個(gè)中藥品種涉及的ADR/AE 報(bào)告數(shù)量往往較少，信號(hào)強(qiáng)度較弱，利用現(xiàn)有信號(hào)檢測(cè)方法，難以檢出信號(hào)。

 

2.1.2 難以分析關(guān)聯(lián)性

 

化學(xué)藥品多為單一成分，通過其通用名稱一般可識(shí)別其成分。如檢測(cè)出現(xiàn)值得關(guān)注的藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)（藥物- 事件組合），分析可疑藥物與ADR/AE 可能存在關(guān)聯(lián)性，進(jìn)而判斷出可能與ADR/AE有關(guān)的具體成分。

 

中藥多為復(fù)方制劑，一般由數(shù)味甚至數(shù)十味藥材組方而成，單憑名稱無法識(shí)別中藥處方組成。故基于化學(xué)藥品ADR/AE 特點(diǎn)建立風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)算法存在局限性，難以有效發(fā)現(xiàn)ADR/AE 與中藥組方藥味或成分的關(guān)聯(lián)性。

 

2.2 中藥風(fēng)險(xiǎn)的客觀評(píng)價(jià)

 

多數(shù)中藥已有長(zhǎng)期人用經(jīng)驗(yàn)，由于歷史原因，仍有部分中藥缺乏系統(tǒng)的安全性研究。隨著社會(huì)對(duì)中醫(yī)藥治病、防病的需求日益增加，以及現(xiàn)代化技術(shù)在中藥制藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，中藥的臨床用途、治療的疾病及人群更為寬泛，采用的用藥途徑、劑型也更為復(fù)雜，涉及的用藥風(fēng)險(xiǎn)也與傳統(tǒng)用藥方法有所不同，既往開展的臨床研究結(jié)果有時(shí)不能客觀反映中藥臨床用藥的安全性，仍需開展進(jìn)一步研究，增強(qiáng)對(duì)其安全性的客觀認(rèn)知[16]。

 

目前，藥品安全性的評(píng)價(jià)方法是基于化學(xué)藥品成分單一、批間變異小的特性，采用數(shù)批樣品對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究結(jié)果與結(jié)論一般可以外推。中藥成分復(fù)雜，批間有時(shí)存在一定變異。建立健全符合中藥特點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系，仍是客觀認(rèn)識(shí)中藥安全有效固有屬性、科學(xué)防控中藥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵途徑。

 

2.2.1 效力、效果、效益

 

藥物無效也是嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的表現(xiàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT） 評(píng)價(jià)的是藥品的效力（efficacy）。效力是指理想條件下藥品所能達(dá)到的最大預(yù)期治療作用。效果（effectiveness）常用于真實(shí)世界研究，是指臨床常規(guī)使用時(shí)多大程度上可以達(dá)到其預(yù)期效果。效益（efficiency）反映了實(shí)際投入與所帶來的利益之間的關(guān)系，常被用于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[18]。

 

中藥療效常表現(xiàn)為多成分、多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的綜合作用，評(píng)價(jià)時(shí)除考慮效力外，還應(yīng)考慮其在預(yù)防疾病、緩解病情、提高患者生存質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)（效果與效益）。

 

2.2.2 毒性、不良反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)

 

毒性（toxicity） 是指特定物質(zhì)（藥品）損害生物體所需劑量的量度。不良反應(yīng)（adverse reaction）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。藥品的風(fēng)險(xiǎn)（risk）是指人們使用藥品后，產(chǎn)生能引起人體生理與生化功能紊亂等有害反應(yīng)的可能性，以及損害發(fā)生的嚴(yán)重性的結(jié)合[15]。

 

需要客觀認(rèn)識(shí)中藥的毒性、不良反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)，不能簡(jiǎn)單劃等號(hào)。有毒性的中藥，如果采取了有效的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，也可達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)最小化的目標(biāo)；無毒中藥，如果不合理使用，也可能導(dǎo)致治療無效或其他風(fēng)險(xiǎn)。

 

2.3 安全信息的有效傳播

 

藥品具有治療疾病的作用，但也存在一定毒副作用。如果藥物治療對(duì)特定人群帶來的獲益大于可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)，則通常認(rèn)為這個(gè)藥品是安全的。

 

絕大多數(shù)醫(yī)務(wù)人員均能正確認(rèn)識(shí)中藥的安全性。但是也存在對(duì)中藥的安全性過度樂觀的現(xiàn)象，忽視個(gè)別中藥用于某些患者有導(dǎo)致嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性；同時(shí)也有因擔(dān)心引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，不敢使用中藥的現(xiàn)象。如何科學(xué)有效地傳播中藥安全信息，引導(dǎo)公眾客觀認(rèn)識(shí)中藥的安全性，是保障中藥傳承發(fā)展的重要環(huán)節(jié)之一。

 

03、何首烏肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理

 

3.1 符合中藥特點(diǎn)的信號(hào)檢測(cè)方法

 

何首烏按炮制方法不同可分為生何首烏和制何首烏。據(jù)筆者統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)上市的含何首烏中成藥和保健食品超過500 種。其中，個(gè)別品種涉及多例肝損傷報(bào)告，少量品種涉及肝損傷個(gè)例報(bào)告。采用傳統(tǒng)信號(hào)檢測(cè)方法，僅有養(yǎng)血生發(fā)膠囊等個(gè)別品種可檢出肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，由于相關(guān)中藥均為多味藥材組方而成的復(fù)方制劑，亦無法分析肝損傷與何首烏的關(guān)聯(lián)性。

 

筆者結(jié)合何首烏肝損傷的研究，針對(duì)中藥安全性涉及的炮制、制備、配伍等因素，研究建立了符合中藥特點(diǎn)的信號(hào)檢測(cè)方法，并申請(qǐng)了發(fā)明專利[19]。利用該方法產(chǎn)生的中間數(shù)據(jù)及預(yù)定的信號(hào)檢測(cè)算法，可以檢測(cè)出中藥藥材以及涉及的炮制、制備等因素與不良反應(yīng)的關(guān)系。采用這一技術(shù)，檢測(cè)出何首烏口服制劑致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。見表1。

 

3.2 以風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的評(píng)價(jià)思路

 

通過對(duì)歷代中醫(yī)藥古籍中有關(guān)何首烏安全性、有效性的記載進(jìn)行系統(tǒng)梳理，發(fā)現(xiàn)種植、炮制、配伍等因素可能影響何首烏的安全性，鐵器、萊菔子可能影響其療效[7,20]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過藥物流行病學(xué)調(diào)查、臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究等相繼證實(shí)，何首烏確實(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物性肝損傷，但為特異質(zhì)性肝損傷[21-23] ；并首次發(fā)現(xiàn)何首烏特異質(zhì)性肝損傷易感人群基因標(biāo)志物HLA-B*35:01[24]， 這是國(guó)際首個(gè)傳統(tǒng)藥物找到了特異質(zhì)性肝損傷易感基因。

 

近年來，何首烏安全性評(píng)價(jià)及機(jī)制研究取得突破性進(jìn)展。基于上述研究成果，2019 年由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肖小河研究員團(tuán)隊(duì)編制《何首烏安全用藥指南》，經(jīng)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布實(shí)施，為何首烏及其制劑的合理用藥和安全風(fēng)險(xiǎn)防控提供了重要指導(dǎo)性建議。何首烏安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理開啟了中藥特異質(zhì)性肝損傷研究，為中藥相關(guān)肝損傷特別是傳統(tǒng)“無毒”中藥所致肝損傷的客觀評(píng)價(jià)、成因機(jī)制解析與風(fēng)險(xiǎn)防控提供新的策略，對(duì)中藥監(jiān)管科學(xué)研究也是一次有益的嘗試和推動(dòng)。

 

3.3 符合社會(huì)共治原則的風(fēng)險(xiǎn)防控

 

何首烏是傳統(tǒng)認(rèn)為“安全無毒”的中藥，列入《可用于保健食品的物品名單》。筆者對(duì)涉及何首烏及其制劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，涉及何首烏的肝損傷病例在2012 年較前一年明顯增長(zhǎng)，2016 年達(dá)到峰值，2017年開始逐年降低，2019 年已降至峰值的約1/4（圖1）。何首烏肝損傷病例數(shù)的變化體現(xiàn)了科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)管理措施對(duì)何首烏肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的防控作用。

 

2013 年，國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)結(jié)果，修訂了養(yǎng)血生發(fā)膠囊等6 個(gè)含何首烏制劑的說明書安全性信息，并將養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸、首烏片、首烏延壽片及首烏延壽顆粒5 個(gè)含何首烏的非處方藥轉(zhuǎn)為處方藥管理。2014 年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，警示口服何首烏及其成方制劑的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，何首烏肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)及防控方法研究得到社會(huì)廣泛參與。2014 年起，國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)價(jià)中心、中國(guó)食品藥品檢定研究院、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所、北京大學(xué)第一醫(yī)院牽頭或參與的“何首烏肝毒性相關(guān)機(jī)理研究”“廣泛的藥物性肝損傷及何首烏肝損傷致病基因研究”“基于臨床的中藥肝毒性生物標(biāo)記物研究”“基于臨床的何首烏肝損害易感人群篩查及防控對(duì)策研究”等課題先后得到國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部及國(guó)家中醫(yī)藥管理局的立項(xiàng)支持。

 

基于肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)評(píng)價(jià)與防控需求，肖小河研究員團(tuán)隊(duì)建立了以藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)“整合證據(jù)鏈法”為核心的中草藥肝損傷診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，并先后應(yīng)用于中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》（2016 年）、國(guó)家藥監(jiān)局《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018 年）和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（CIMOS）《藥物性肝損傷國(guó)際共識(shí)》（2020 年），克服了主要基于“排他法”的藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)的不足，同時(shí)為傳統(tǒng)藥物風(fēng)險(xiǎn)防控提供了“中國(guó)方案”。

 

監(jiān)管、科研、醫(yī)療等機(jī)構(gòu)的共同參與提升了對(duì)何首烏肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)化了社會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)防控能力。2016 年后，何首烏的肝損傷報(bào)告數(shù)量明顯下降，顯示何首烏肝損傷風(fēng)險(xiǎn)管理措施已取得一定效果。

 

3.4 持續(xù)管控風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)效措施

 

藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿藥品的全生命周期，包括對(duì)上市藥品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、保持獲益基礎(chǔ)上的風(fēng)險(xiǎn)防控、風(fēng)險(xiǎn)防控措施的定期后效評(píng)估、基于后效評(píng)估結(jié)果進(jìn)一步優(yōu)化防控措施，4 個(gè)環(huán)節(jié)循環(huán)演進(jìn)，達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)最小化的目標(biāo)[25]。2018 年，根據(jù)論證和審定結(jié)果，國(guó)家藥監(jiān)局又對(duì)個(gè)別含何首烏及首烏藤的中成藥品種采取了調(diào)出非處方藥目錄、由乙類非處方藥調(diào)整為甲類非處方藥、修訂說明書安全性信息等措施[26]。

 

04、小  結(jié)

 

中藥組方成分復(fù)雜，臨床需辨證使用，與其他藥品相比，中藥風(fēng)險(xiǎn)涉及的因素更為復(fù)雜，防控也存在一定難點(diǎn)。

 

國(guó)外研究顯示[27]， 大多數(shù)ADR/AE 是可預(yù)防的。預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)的前提是通過科學(xué)研究客觀評(píng)價(jià)、充分認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而制訂有效措施防控風(fēng)險(xiǎn)。何首烏的肝損傷，從建立針對(duì)中藥特點(diǎn)的信號(hào)檢測(cè)方法，古今傳承、以風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的評(píng)價(jià)思路，到符合社會(huì)共治原則、監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、高校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛參與的風(fēng)險(xiǎn)防控，以及持續(xù)監(jiān)測(cè)并及時(shí)處置風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)效措施，最終何首烏的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控取得良好效果。

 

何首烏的案例，體現(xiàn)了中藥安全用藥與風(fēng)險(xiǎn)防控方面的有益探索及實(shí)踐。近年來， 涉及中藥的ADR/AE 報(bào)告數(shù)占比、嚴(yán)重ADR/AE 報(bào)告數(shù)占比呈逐年下降趨勢(shì)，明顯低于化學(xué)藥品的同期數(shù)據(jù)，顯示中藥安全狀況總體向好，說明我國(guó)在中藥安全科學(xué)監(jiān)管方面已取得一定進(jìn)展。