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要求一：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不得低于國內(nèi)外各國藥典標(biāo)準(zhǔn)

Q1. 請參考現(xiàn)行版BP在原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加pH的控制。

原申報資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)無pH控制，應(yīng)根據(jù)多批數(shù)據(jù)，增加pH的控制。

Q2. 參考現(xiàn)行版JP增加砷鹽的控制。

原申報資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)無砷鹽的控制，應(yīng)根據(jù)多批數(shù)據(jù)，增加砷鹽的控制。

Q3. 請參考現(xiàn)行版BP收緊含量限度99.0-101.0%。

原申報資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)含量限度比BP寬，應(yīng)根據(jù)多批數(shù)據(jù)，收緊含量限度。

Q4. 請參考現(xiàn)行版BP將雜質(zhì)D訂入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

原申報資料中原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)無雜質(zhì)D控制，BP按已知雜質(zhì)單項控制，該雜質(zhì)為異構(gòu)體。應(yīng)采用BP方法對原料中雜質(zhì)D分析方法進(jìn)行充分研究，根據(jù)多批次樣品檢測結(jié)果，制定合理的控制策略。此項補充內(nèi)容需要進(jìn)行方法學(xué)研究。

Q5. 與現(xiàn)行版BP/EP收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比，本品使用的原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)未知單雜與總雜的控制限度略寬，且缺少溶液澄清度與顏色檢查項。建議參考現(xiàn)行版BP/EP對原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面提升。

 收緊原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未知單雜與總雜的控制限度，不低于考現(xiàn)行版各國藥典限度，并增加溶液澄清度與顏色檢查項。

要求二：方法學(xué)研究中相關(guān)要求

Q1. 請?zhí)峁┰纤幱嘘P(guān)物質(zhì)方法驗證中雜質(zhì)A、B、C、D的校正因子。

對于按自身對照法控制的已知雜質(zhì)，應(yīng)提供校正因子。此項補充內(nèi)容需要補充研究。

要求三：基因毒性雜質(zhì)研究

Q1. 請根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則要求，對原料藥制備過程中涉及的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行研究，并根據(jù)多批次樣品檢測結(jié)果，在原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中制定合理的控制策略。

根據(jù)原料藥合成工藝路線，并通過相應(yīng)軟件評估、文獻(xiàn)檢索以及化合物化學(xué)性質(zhì)分析，根據(jù)ICH M7提出需要控制的基因毒性雜質(zhì)（主要為副產(chǎn)物及異構(gòu)體）的種類及結(jié)構(gòu)，并針對可能存在的基因毒性雜質(zhì)（含潛在基因毒性雜質(zhì)）開發(fā)分析方法及控制策略。

要求四：光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)研究

Q1. 本品原料藥的起始物料來源不同，可能會含有其他異構(gòu)體雜質(zhì)，從而導(dǎo)致原料中其他光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)，建議申請人對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)情況進(jìn)行分析和研究，建立合理的方法進(jìn)行監(jiān)測，根據(jù)研究結(jié)果制定合理的控制策略。

根據(jù)起始物料結(jié)構(gòu)，確定可能引入的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)，作為已知雜質(zhì)開發(fā)分析方法并制定控制限度。

要求五：雜質(zhì)譜分析

Q1. 請完善雜質(zhì)譜分析和控制

結(jié)合本品原料藥國內(nèi)外藥典的收載情況，以及本品合成工藝路線、結(jié)構(gòu)特點、降解途徑、起始原料合成工藝，進(jìn)行雜質(zhì)譜分析（包括起始原料引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等）。對于有機(jī)雜質(zhì)，建立相應(yīng)的分析方法并采用相應(yīng)的雜質(zhì)對照品對分析方法進(jìn)行系統(tǒng)的驗證，證明所用的分析方法確實能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)；對于殘留溶劑，建立相應(yīng)GC方法并驗證；對于無機(jī)雜質(zhì)，建立相應(yīng)的控制項（如重金屬等）

要求六：ICH Q3A雜質(zhì)控制限度

Q1. 請結(jié)合雜質(zhì)譜分析進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究，對原料藥中超過鑒定限的未知雜質(zhì)進(jìn)行定性研究，結(jié)合必要的安全性分析，制定合理限度；同時，將其他單個雜質(zhì)的限度嚴(yán)格至不得過0.1%。

原申報資料中原料藥未按ICH Q3A進(jìn)行雜質(zhì)研究和控制，應(yīng)按照ICH Q3A進(jìn)行研究和控制，即未知單雜控制在鑒定限以下，否則按超過鑒定限的雜質(zhì)進(jìn)行鑒定研究并制定合理限度。

要求七：分析方法是否合適

Q1. 原料雜質(zhì)A在穩(wěn)定性考察期間一直升高，6個月時已接近其控制限度。提示使用原料的檢測方法不是很合適（主要是溶劑系統(tǒng)），請進(jìn)行系統(tǒng)的說明。

因溶劑系統(tǒng)影響供試品溶液穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致雜質(zhì)A增加，而非原料本身穩(wěn)定性問題，應(yīng)修改檢測方法并進(jìn)行相應(yīng)方法學(xué)研究。

要求八：制劑方面對原料藥控制的要求（如原料粒度控制）

Q1. 請按照BE試驗批樣品以及其他工藝驗證批樣品所用原料藥的粒徑情況制定本品原料的粒徑控制要求，并在工藝描述中予以明確。補充進(jìn)行原料粒度的檢測方法驗證及粒度的穩(wěn)定性檢查。

原申報資料中原料藥粒徑未控制，因基于BE批樣品及工藝驗證批樣品，制定原料粒度控制要求，建立粒度檢測方法并驗證。

要求九：原料藥檢測項目或結(jié)果差異要求

Q1. 提供的原料藥廠家標(biāo)準(zhǔn)和自檢標(biāo)準(zhǔn)中對殘留溶劑的控制項有差異，請說明原因。

入廠檢驗按照的中國藥典殘留溶劑項下內(nèi)容，導(dǎo)致與供應(yīng)商出廠檢測內(nèi)容不一致，應(yīng)與供應(yīng)商內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)保持一致，因為殘留溶劑與供應(yīng)商的合成工藝相關(guān)。

Q2. 現(xiàn)提供的同批原料藥，供應(yīng)商提供的異構(gòu)體檢測結(jié)果為0.1%，而申請人提供的檢測結(jié)果為未檢出，建議對本品的異構(gòu)體檢測方法重新研究，以確定本品異構(gòu)體檢測方法的可靠性。

重新開發(fā)檢測方法并進(jìn)行方法學(xué)研究。