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近幾年，國(guó)內(nèi)外醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)不斷更新，在ISO 10993-1: 2009的基礎(chǔ)上，美國(guó)FDA于2016年6月16日發(fā)布了指南文件FDA Guidance，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織委員會(huì)ISO于2018年8月17日更新發(fā)布了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-1: 2018，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA在重點(diǎn)參考美國(guó)FDA生物相容性指南文件的同時(shí)，結(jié)合ISO 10993-1: 2018及《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械 [2007] 345號(hào)）等于2018年11月12日制定了《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第1部分：總則（征求意見(jiàn)稿）》。

從FDA、ISO及NMPA指南文件的更新內(nèi)容中，我們不難總結(jié)出未來(lái)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的重點(diǎn)及與現(xiàn)階段相比的一些趨勢(shì)變化：

1. 生物學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)象- 與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械成品

以上評(píng)價(jià)指南適用于與人體直接或間接接觸的無(wú)菌或非無(wú)菌醫(yī)療器械的成品，綜合考慮原材料成分、生產(chǎn)工藝、清洗滅菌處理工藝、物理結(jié)構(gòu)（大小、表面特性、幾何構(gòu)型等）、預(yù)期用途等，對(duì)于關(guān)鍵的無(wú)菌醫(yī)療器械有時(shí)甚至還需考慮產(chǎn)品內(nèi)包裝材料。

藥械組合器械的評(píng)價(jià)，除了要遵循以上指南，還需進(jìn)行附加或改進(jìn)試驗(yàn)；由納米材料組成或會(huì)生成納米材料的醫(yī)療器械，其生物學(xué)評(píng)價(jià)需進(jìn)行特殊考慮。

以上指導(dǎo)原則不適用于生物制品或藥品的生物學(xué)評(píng)價(jià)。

2. 設(shè)計(jì)變更后的生物學(xué)評(píng)價(jià)- 重新進(jìn)行

醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)需貫串產(chǎn)品整個(gè)生命周期，若產(chǎn)品設(shè)計(jì)變化會(huì)對(duì)人體造成潛在的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)對(duì)變更后的器械重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，比如產(chǎn)品的原材料供應(yīng)商發(fā)生變化、生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生變化、產(chǎn)品的臨床預(yù)期用途發(fā)生變化、產(chǎn)品的貯存和運(yùn)輸條件發(fā)生變化等。

3. 標(biāo)準(zhǔn)選擇傾向- 專標(biāo)比通標(biāo)更合適

特定類型醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)遵循針對(duì)性更強(qiáng)的專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，比如牙科器械，選擇行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)ISO 7405/ YY/T 0127 進(jìn)行口腔醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)比選擇醫(yī)療器械通用標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993/ GB/T16886更合適。

4. 評(píng)價(jià)要求- 強(qiáng)調(diào)不局限于試驗(yàn)，要充分應(yīng)用現(xiàn)有資料

生物相容性評(píng)價(jià)可以包括對(duì)相關(guān)臨床前和臨床數(shù)據(jù)的審查，以及生物相容性試驗(yàn)。生物相容性試驗(yàn)是生物學(xué)評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，但不是全部?jī)?nèi)容。

生物學(xué)評(píng)價(jià)指南表1和表2中推薦的試驗(yàn)并非都必須要做，如果在研器械材料在具體應(yīng)用中具有可論證的長(zhǎng)期臨床安全使用史，且現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明器械的材料經(jīng)過(guò)了良好的物理、化學(xué)表征，其結(jié)果可能不必再進(jìn)行某些試驗(yàn)。另外，如果現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料可足夠說(shuō)明器械有毒物質(zhì)的全部釋放量低于人體安全閾值，或者最終產(chǎn)品的動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)可替代部分生物相容性試驗(yàn)，則相關(guān)生物相容性試驗(yàn)可豁免。最后，雖然由于種屬差異及臨床研究的靈敏度低，使得無(wú)法通過(guò)臨床資料進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)，但是，器械的臨床研究經(jīng)驗(yàn)可為下一代器械的生物相容性評(píng)價(jià)提供指示。需要注意的是，長(zhǎng)期臨床安全使用史的論證，是制造商面臨的挑戰(zhàn)。

5. 生物學(xué)評(píng)價(jià)流程及方法- 強(qiáng)調(diào)理化信息的收集

ISO 10993-1: 2018中已將物理/化學(xué)信息列入生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)參考表，F(xiàn)DA指南和國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則中也多次強(qiáng)調(diào)物理/化學(xué)信息對(duì)于生物學(xué)評(píng)價(jià)的重要性。

化學(xué)毒性的評(píng)價(jià)可利用化學(xué)分析來(lái)評(píng)價(jià)從器械中洗脫出的化學(xué)制品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，也是生物相容性試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)的內(nèi)容，如果化學(xué)表征能充分證明材料可瀝濾物成分與已注冊(cè)器械相比，是相當(dāng)?shù)?，則生物相容性測(cè)試可豁免。對(duì)于用新材料作為原材料或用新化學(xué)物質(zhì)完善生產(chǎn)工藝，以及原位合成或可吸收降解的器械，必須適用化學(xué)表征和文獻(xiàn)調(diào)研數(shù)據(jù)要支持其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。

ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)描述了一種可用于醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的替代方法，該方法基于對(duì)該器械釋放出的可析出化學(xué)物質(zhì)的識(shí)別和量化，以及對(duì)病人接觸這些化合物所造成的潛在毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。由于這種方法通常使用已發(fā)表文獻(xiàn)中的毒性數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行，因此使用這種方法評(píng)價(jià)某些生物相容性終點(diǎn)，特別是全身毒性和致癌性，可能會(huì)減少動(dòng)物試驗(yàn)，并且縮短器械上市時(shí)間。盡管這種評(píng)價(jià)途徑有潛在的優(yōu)勢(shì)，但實(shí)施這種評(píng)價(jià)途徑的限制之一是缺乏從器械材料中析出的化學(xué)物質(zhì)的可用毒性數(shù)據(jù)，以及這些數(shù)據(jù)與器械接觸人體途徑的相關(guān)性。

生物學(xué)評(píng)價(jià)不僅包括化學(xué)毒性，還要包括可能造成不良組織反應(yīng)的物理特性，比如植入類醫(yī)療器械，材料的幾何結(jié)構(gòu)和表面特征可能會(huì)對(duì)植入部位組織產(chǎn)生潛在的未知風(fēng)險(xiǎn)；或者與循環(huán)血液直接接觸的醫(yī)療器械，其物理表面與血液的剪切力可能會(huì)影響血清中補(bǔ)體的活性或含量。

6. 生物相容性試驗(yàn)終點(diǎn)- 增加熱原、慢性等評(píng)價(jià)終點(diǎn)

對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-1: 2009，F(xiàn)DA、NMPA及ISO均要求加測(cè)熱原、慢性系統(tǒng)毒性等試驗(yàn)。

經(jīng)材料介導(dǎo)的熱原是急性全身毒性的子集合，但若急性全身毒性試驗(yàn)或植入研究中不包含動(dòng)物的定期體溫測(cè)量（暴露器械浸提液后每隔30min測(cè)溫一次，持續(xù)3h）或動(dòng)物模型不合理，則單獨(dú)進(jìn)行熱原指標(biāo)評(píng)價(jià)更加合理且必要。

與粘膜、損傷組織表面、組織/骨/牙本質(zhì)、血液持久接觸的器械，由于可能發(fā)生在短期評(píng)價(jià)中無(wú)法檢出、與長(zhǎng)期接觸相關(guān)的不良生物學(xué)反應(yīng)，因此建議考慮慢性毒性及致癌毒性。慢性毒性和致癌毒性的評(píng)價(jià)一般多通過(guò)器械的物理化學(xué)信息表征來(lái)完成，通過(guò)設(shè)計(jì)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)器械慢性毒性和致癌毒性的相對(duì)較少。

7. 新概念提出- 復(fù)用器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)提及

與FDA指南和國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則相比，ISO 10993-1: 2018中對(duì)復(fù)用器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)做出了明確要求，即可重復(fù)性使用醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)必須經(jīng)過(guò)最大次數(shù)的再處理之后進(jìn)行。這一要求的提出及有效落實(shí)，會(huì)有效減少醫(yī)院以往頻繁發(fā)生的醫(yī)療交叉感染事件，為ISO 10993-1: 2018中的亮點(diǎn)。

從以上標(biāo)準(zhǔn)指南的變化中可以看出，國(guó)內(nèi)外監(jiān)管部門對(duì)醫(yī)療器械的審核監(jiān)控越發(fā)嚴(yán)格，但對(duì)其生物學(xué)評(píng)價(jià)的流程及方法卻越發(fā)地兼顧科學(xué)性和動(dòng)物福利，往更加合理的方向改進(jìn)。